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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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28. Januar 2015

ASCO GI 2015: mCRC - Erstlinientherapie stellt die Weichen

Die Erstlinientherapie im palliativen Setting des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) hat einen hohen Stellenwert. Sie legt die weitere Behandlungsstrategie fest und ist die aktivste Theapielinie, in der die höchsten Ansprechraten und das längste progressionsfreie Überleben (PFS) erzielt werden. Seit 2013 werden der Erstlinientherapie-Entscheidung Mutationen bzw. der Wildtypzustand des Gens RAS zugrundegelegt.

Die einzigen bisher etablierten Biomarker beim mCRC sind die RAS-Mutationen, die das Ansprechen des Patienten auf eine anti-EGFR-Therapie vorhersagen. Die erweitere RAS-Testung (all-RAS), d.h. der Nachweis von aktivierenden Mutationen in KRAS und NRAS (KRAS Exon 2-4, NRAS Exon 2-4, BRAF Exon 15) sollte daher vor Therapie des mCRC Standard sein.

Patienten ohne RAS-Mutation (RAS wt) stehen entweder eine Anti-VEGF-gerichtete Therapie oder eine Anti-EGFR-gerichtete Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie zur Verfügung. Ansprech- und PFS-Raten beider Antikörper-Strategien sind vergleichbar. Im Gesamtüberleben zeigt sich nun jedoch ein signifikanter Unterschied: Die Phase-III-Studie FIRE 3 verglich FOLFIRI plus Cetuximab mit FOLFIRI plus Bevacizumab bei 592 Patienten mit KRAS-Exon-2-Wildtyp. Zunächst zeigte sich kein Unterschied in der Tumoransprechrate und im PFS, allerdings ein um 3,7 Monate signifikant verlängertes Gesamtüberleben für Patienten, die mit Cetuximab in der Erstlinie behandelt wurden. In der erweiterten ras-Analyse erhöhte sich für Patienten mit all-RAS-Wildtyptumoren dieser Überlebensvorteil mit Cetuximab auf 8,1 Monate (HR=0,70). Die Tumoransprechrate (ORR) nach zentralem radiologischen Review war bei den Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren (n=330) unter Cetuximab + FOLFIRI mit 72% ebenfalls höher als in der Bevacizumab/FOLFIRI-Gruppe (56,1%) Dieser Unterschied ist mit einem p-Wert von 0,003 statistisch signifikant. Kein Unterschied zeigt sich nach wie vor im PFS.

Eine Erklärung für die fehlende Korrelation von ORR, PFS und OS bietet laut Prof. Carsten Bokemeyer, Hamburg, der Unterschied in der "Early tumor shrinkage" (ETS) in beiden Gruppen, definiert als 20%ige Reduktion des Tumors nach 6 Wochen. Die ETS in der Cetuximab-Gruppe betrug bei den Patienten mit RAS-wt-Tumoren 68,2% versus 49,1% in der Bevacizumab-Gruppe (p=0,0005). Es bestand eine Korrelation zwischen der ETS und dem Gesamtüberleben (OS). In der Cetuximab-Gruppe lag das OS bei Patienten mit RAS-wt-Tumoren und ETS bei 38,3 Monaten im Vergleich zu 20,5 Monaten, wenn sie kein ETS aufwiesen (p=0,023; HR=0,52). In der Bevacizumab-Gruppe lag das OS bei 31,9 Monaten bei Patienten mit ETS versus 21,2 Monaten ohne ETS. Auch hier war der Unterschied signifikant (p=0,001; HR=0,48). Bei Patienten mit und ohne ETS zeigte sich auch ein signifikanter Unterschied im PFS (FOLFIRI + Cetuximab: 9,7 Monate mit ETS vs. 5,8 Monate ohne ETS; p=0,00037, HR=0,59; FOLFIRI + Bevacizumab: 11,7 Monate mit ETS vs. 8,3 Monate ohne ETS; p=0,03; HR=0,71). Ebenfalls mit dem Gesamtüberleben korrelierte die Tiefe des Tumoransprechens, d.h. der erreichte Tumornadir, der bei Patienten unter FOLFIRI + Cetuximab niedriger war als unter FOLFIRI + Bevacizumab.

Geplant ist nun eine randomisierte Studie zur Wirksamkeit einer Cetuximab-Reexposition bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (RAS wt), welche auf eine Erstlinien-Behandlung mit FOLFIRI plus Cetuximab ein Ansprechen zeigten (FIRE-4).
 
as

Literaturhinweise:
Stintzing S et al., Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4: LBA11)

FOLFIRI with cetuximab or bevacizumab: FIRE-3-Authors' reply
http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)71036-8/fulltext?rss=yes
 

Pressegespräch im Rahmen des ASCO GI, San Francisco/USA, 16.1.2015
 
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