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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

08. August 2006 Trifunktionale Antikörper besitzen das Potential eines Tumorimpfstoffs

Bispezifische, trifunktionale Antikörper zählen zu einer neuen Klasse von Antikörpern und bieten eine Reihe neuer Einsatzmöglichkeiten in der Tumortherapie. Über das Wirkprinzip, aktuelle Studien und Ausblicke sprach Prof. Markus Heiss, Chefarzt der Klinik für Viszeral-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, Köln, und Inhaber des Lehrstuhls für Chirurgie der Universität Witten/Herdecke, in einem Interview mit journal ONKOLOGIE.

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Herr Professor Heiss, was sind die wichtigsten Unterschiede zwischen den monoklonalen und bispezifischen, trifunktionalen Antikörpern?
Bispezifische Antikörper sind eine Weiterentwicklung der monoklonalen Antikörper und besitzen zwei unterschiedliche Bindungsarme in der variablen Region. Mit einem Arm binden sie an das CD3-Molekül auf T-Zellen, mit dem anderen Arm an das tumorassoziierte Antigen auf der Tumorzell-Oberfläche. Dadurch werden die T-Zellen an die Tumorzellen herangeführt. Trifunktionale Antikörper besitzen zusätzlich einen speziellen, intakten Fc-Anteil, der in der Lage ist, FcR1- und FcR3 -positive akzessorische Zellen zu binden. Das bedeutet, dass nicht nur NK-Zellen, sondern auch Makrophagen gebunden und aktiviert werden können. Daraus resultieren Tri-Zellkomplexe, deshalb der Begriff Trifunktionalität. Trifunktionale Antikörper sind damit in der Lage, T-Zellenaktivierung und Aktivierung aller notwendigen akzessorischen Zellen herbeizuführen, was zu einer lokalen, zielgerichteten Immunaktivität führt, die in vitro und im Tiermodell eine Immunantwort hervorruft, wie man sie bisher mit einem anderen Agens noch nicht erreichen konnte.

Kann man also auch von einer Tumorimpfung sprechen?
Das ist die zweite, durch experimentelle Daten belegte Wirksamkeit dieser Antikörper. Zum einen besteht eine hervorragende direkte Zytotoxizität durch die Aktivierung verschiedener zellulären Effektorzellen, andererseits sind auch alle Voraussetzung gegeben, um eine aktive Immunreaktion im Sinne einer Vakzinierung auslösen zu können. Publikationen dazu sind in Vorbereitung. Wir haben auch die Evidenz bei Patienten, dass eine Immunaktivierung im Sinne einer Tumorimpfung als zweite Modalität stattfindet.

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Bei welchen Tumorentitäten bieten sich diese trifunktionalen Antikörper an?
Das hängt ausschließlich davon ab, gegen welche Zielstrukturen diese Antikörper gerichtet sind. Verschiedene Tumoren haben unterschiedliche Antigene an ihrer Oberfläche. Momentan stehen in klinischen Untersuchungen zwei Antikörper zur Verfügung. Einer dieser Antikörper erkennt die Zielstruktur EpCAM. EpCAM ist ja kein spezifischer Tumormarker, sondern ein epitheliales Oberflächenantigen, so dass man damit gewissermaßen eine kompartimentelle Therapie anstrebt. Eine kompartimentelle Therapie bedeutet, dass der Antikörper in ein Körperkompartiment eingebracht wird, wo dieses Antigen normalerweise nicht vorkommt, so dass der Antikörper in diesem Kompartiment, beispielsweise die Bauchhöhle, epitheliale Tumorzellen spezifisch binden kann.
Ein anderer Ansatz ist, ein spezifisches Tumorantigen zu verwenden, z.B. Her2neu. Auch dieser Antikörper wird klinisch eingesetzt. Es sind noch weitere Antikörper in der Entwicklung, die in der entsprechenden Indikation, beispielsweise beim Melanom oder gastrointestinalen Tumoren noch spezifischer zum Einsatz kommen können.

Wie erklären Sie sich die gute Wirksamkeit trifunktionaler Antikörper z.B. bei der Aszites?
Die Aszites als eine Indikation resultiert aus einer Beobachtung, die in ersten experimentellen Settings gemacht wurde. Aszites wurde dann in ersten Pilotstudien als Modell gewählt, um nachverfolgen zu können, ob trifunktionale Antikörper tatsächlich in der Lage sind, im Patienten Tumorzellen zu erkennen und zu zerstören. Die Aszites bietet sich als Tumormodell sehr gut an, da man Aszites wiederholt punktieren und untersuchen kann, ob sich die Zellen verändern und wie das Verhältnis Abwehrzellen zu Tumorzellen ist. Wir haben gesehen, dass man im Aszites Tumorzellen sehr effektiv zerstören und Abwehrzellen deutlich vermehren kann und dass die Aszitesneubildung unterbleibt. Letzteres war auch für uns sehr überraschend.

Gibt es eine Erklärung dafür, dass die Aszitesneubildung unterbleibt bzw. vermindert wird?
Ich glaube, dieser klinisch sehr ausgeprägte Effekt beruht auf zwei Mechanismen bzw. der Verbindung von zwei Mechanismen. Der erste Mechanismus ist die direkte Tumorzellzerstörung, der zweite beruht auf den begleitenden Immunphänomenen.

Wäre auch der maligne Pleuraerguss eine Indikation?
Wir haben die Wirksamkeit trifunktionaler Antikörper bei einigen Patienten mit Pleuraerguss untersucht, woraufhin eine Phase-I-Studie angesetzt wurde. Jedoch hat man gesehen, dass Pleura und Aszites vom funktionellen Verhalten anders einzuschätzen sind. So muss man die ablaufenden Immunphänomene in der Pleura doch sorgsamer beobachten, damit keine Probleme im Sinne von Beeinträchtigung der Lungenfunktion auftreten. Hier sind die Untersuchungen noch nicht so weit fortgeschritten wie beim Aszites und es müssen noch sorgfältigere klinische Einschätzungen stattfinden hinsichtlich Dosierung, Dosierungsschema und Art des Antikörpers.

Liegen bereits erste Erfahrungen bei Tumoren mit hoher Rezidivneigung wie z.B. Ovarialkarzinom oder Pankreaskarzinom vor?
Es gibt laufende Studien bei Patienten mit Peritonealkarzinose ohne Einschränkung der Tumorentität. Voraussetzung war, dass EpCAM entsprechend exprimiert wird. Wir konnten beobachtet, dass Patienten mit Magenkarzinom sehr gut ansprechen, ebenso Patienten mit kolorektalem Karzinom. Das Pankreaskarzinom ist aufgrund der extrem aggressiven Tumorbiologie schwierig zu beurteilen, weil die Peritonealkarzinose ein sehr spätes Stadium dieser Erkrankung anzeigt. Deshalb ist es schwierig zu sagen, ob auch beim Pankreaskarzinom eine ausschließliche Immuntherapie effektiv ist und noch etwas bewirken kann. Eine Immuntherapie ist eigentlich optimal bei der minimal residualen Tumorerkrankung bzw. in der adjuvanten Situation einzusetzen.

Welche Nebenwirkungen können unter trifunktionalen Antikörpern auftreten?
Eigentlich wenige. Was wir häufig beobachten, ist ein Temperaturanstieg nach 5-6 Stunden, der mit den immunologischen Phänomenen einhergeht. Hier reicht eine einfache Paracetamol-Prämedikation aus. Intraperitoneal appliziert verursacht der Antikörper lokale Reizsymptome unterschiedlicher Ausprägung. Gelegentlich macht sich Übelkeit bemerkbar und bei einigen Patienten kam es zu einer reproduzierbaren, jedoch nicht interventionspflichtigen Leberenzymerhöhung, so dass man eine gewisse Lebertoxizität berücksichtigen muss. Sie ist jeoch auf das Zielantigen zurückzuführen und wurde bei den gegen Her2neu gerichteten Antikörpern nicht beobachtet.

Existieren auch schon Hinweise auf Resistenzmechanismen?
Wir hatten eine Patientin in unseren Pilotserien, bei der die Therapie anfangs sehr gut funktionierte, die sich allerdings nach 3-4 Wochen wieder mit einem Rezidiv des Aszites vorstellte. Möglicherweise hatte eine klonale Selektion stattgefunden, so dass die Tumorzellpopulation im Aszit das Zielantigen EpCAM nicht mehr exprimierte.

Welche klinischen Studien sind zur Zeit offen für die Rekrutierung?
Eine Phase-IIa-Studie bei platinresistenten Ovarialkarzinomrezidiven wurde gerade geschlossen, ebenso eine Peritonealkarzinose-Studie. Offen ist noch eine Aszites-Studie. Aktuell aktiviert wird eine Studie beim Magenkarzinom, adjuvant nach kurativer Resektion und hohem Risiko für eine Peritonealkarzinose. Offen ist auch eine Studie beim Mammakarzinom Stadium IV mit Her2neu-Expression 1+/2+. Die Studie läuft und es gab z.T. ein erstaunlich gutes Ansprechen bei einzelnen Patientinnen.

Wie könnten die trifunktionalen Antikörper die Zukunft der onkologischen Therapie beeinflussen?
Das wird davon abhängen, wie sich dieses Konzept der aktiven Immunisierung auch tatsächlich klinisch realisieren lässt. Ich bin davon überzeugt, dass sich dieses Konzept bewähren wird, wenn es nicht zu spät in der Tumorerkrankung eingesetzt wird. In der frühen Situation könnte dieses Konzept der aktiven Immunisierung noch stärker zum Tragen kommen als die rein zytotoxische Wirkung. Die rein zytotoxische Wirkung könnte einen erheblichen Einfluss haben beispielsweise nach kurativer Resektion von Magenkarzinom mit hohem Rezidivrisiko. Ähnliches könnte ich mir auch für das kolorektale Karzinom vorstellen.

Vielen Dank für das Gespräch

Quelle:


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