Montag, 23. November 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Vargatef
Vargatef
JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Mai 2020
Seite 1/4
Therapie von Leukämie- und Lymphom-Patienten mittels CAR-T-Zellen

M.-L. Schubert, A. Schmitt, M. Schmitt. Med. Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Universitätsklinikum Heidelberg.

Für Patienten mit CD19+ refraktären oder rezidivierten Non-Hodgkin-Lymphomen (r/r NHL) oder akuter lymphatischer Leukämie (r/r ALL) gibt es seit wenigen Jahren neue Hoffnung: die Therapie mit T-Zellen, die genetisch so verändert wurden, dass sie einen CD19-spezifischen chimären Antigen-Rezeptor (CAR) auf ihrer Zelloberfläche tragen. Je nach Grundkrankheit werden mit CAR-T-Zellen Therapieerfolge bei 40-90% der Patienten beobachtet und teilweise langanhaltende Remissionen erreicht. Somit können CAR-T-Zellen eine Alternative zur allogenen Stammzelltransplantation für Patienten darstellen, die aufgrund ihres hohen Alters oder Komorbiditäten nicht mehr für eine (zweite) Stammzelltransplantation in Frage kommen. Allerdings gehen mit der CAR-T-Zell-Therapie auch ernste Nebenwirkungen einher, wie Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (cytokine release syndrome (CRS)), Neurotoxizität (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)), B-Zell-Aplasie und länger anhaltende Zytopenien. Eine Behandlung mit CAR-T-Zellen ist in bislang etwa 30 Kliniken in Deutschland verfügbar. Es bedarf allerdings noch einer komplexen Analyse klinischer und laborchemischer Parameter, um die Patientengruppen zu definieren, die auf diese innovative Therapieform am besten und nachhaltig ansprechen. Hier berichten wir über die Erfahrung mit CAR-T-Zellen in Heidelberg, einem der größten CAR-T-Zentren in Europa, an dem bislang über 50 Behandlungen mit CAR-T-Zellen erfolgt sind.
Zu diesem Artikel ist auch ein CME-Test verfügbar.
Hier kommen Sie direkt zur Teilnahme
(verfügbar bis zum 24.05.2021)

 

Hintergrund

 
Die erste Generation von chimären Antigen-Rezeptor-T-Zellen wurde um 1990 als „T-bodies“ von Zelig Eshhar und Mitarbeitern am Weizmann-Institut in Rehovot bei Tel Aviv in Israel entwickelt (1, 2). Danach wurden im Verlauf der letzten 3 Jahrzehnte weitere Generationen von CARs entwickelt, welche kostimulatorische Moleküle im CAR-Molekül tragen, um die Funktion und Persistenz von Antigen-spezifischen CAR-T-Zellen zu optimieren.
 
Die verschiedenen CAR-Generationen sind in Abbildung 1 dargestellt.
 
Abb. 1: Drei Generationen von CARs. G=Generation
Lupe
Abb. 1: Drei Generationen von CARs

 
 
Zunächst konnte im Rahmen akademischer Phase-I-Studien an mehreren großen US-amerikanischen Stammzelltransplantationszentren wie in Philadelphia, Seattle, Maryland sowie New York mit CAR-T-Zellen der zweiten Generation, welche ein kostimulatorisches Molekül enthalten, ein therapeutisches Ansprechen von therapierefraktären und bereits stark vorbehandelten Patienten nachgewiesen werden. Als Target diente dabei das B-Lymphozyten-Antigen CD19, ein wichtiges Oberflächenprotein in der B-Zell-Entwicklung, welches – ohne auf der hämatopoetischen Stammzelle exprimiert zu werden – in über 95% der malignen Zellen bei Patienten mit ALL oder anderen NHL vorkommt. Es konnten klinische Ansprechraten von 64-82% bei NHL-Patienten und von 83-88% bei Patienten mit ALL gezeigt werden (3-7). Abbildung 2 fasst das Ansprechen von NHL- und ALL-Patienten zusammen.
 
Abb. 2: Ansprechen auf CAR-T-Zell-Therapie. A) Ereignisfreies Überleben von ALL-Patienten nach Krankheitslast (mod. nach (6)) , B) Progressionsfreies Überleben (mod. nach (3)).
Lupe
Abb. 2: Ansprechen auf CAR-T-Zell-Therapie

 
 
Diese Entwicklung ebnete den Weg für die kommerzielle Herstellung von zwei CAR-T-Zell-Produkten der zweiten Generation, nämlich Axicabtagenciloleucel (Yescarta®) und Tisagenlecleucel (Kymriah®). Diese wurden zur Behandlung von r/r Erkrankungen des lymphatischen Systems zunächst 2017 in den USA und schließlich im Sommer 2018 auch in Europa zugelassen (3-5). Axicabtagenciloleucel ist für zwei Unterformen des B-Zell-NHL, dem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und dem primär mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL) zugelassen (3), wobei aufgrund guter Daten bei der Behandlung des Mantelzelllymphoms (MCL) auf dem ASH 2019 eine Indikationserweiterung auch für diese Lymphom-Entität erwartet wird. Tisagenlecleucel ist für die Behandlung von DLBCL-Patienten (4) und ALL-Patienten, die jünger als 26 Jahre sind, indiziert (5) und auch für dieses Produkt werden in Kürze Indikationserweiterungen erwartet.
 
CARs der dritten und vierten Generation befinden sich aktuell in der weiteren Erforschung oder werden im Rahmen erster klinischer Studien untersucht (8). An unserem Zentrum evaluieren wir mit der Heidelberg CAR-Studie 1 (HD-CAR-1) einen CAR der dritten Generation (9). Dieser trägt neben der Antigen-Bindestelle (single chain fragment of the variable domain; scFv) für CD19 zwei kostimulatorische Moleküle: CD28 für die Aktivierung und CD137 (4-1BB) für die konstante Proliferation der CAR-T-Zelle (Abb. 1). Der Einbau von DNA-Abschnitten, die andere kostimulatorische Moleküle oder auch Zytokine kodieren, ist derzeit Gegenstand präklinischer Forschung (7, 8).
 
Vorherige Seite

Anzeige:
Zynteglos
Zynteglos

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Therapie von Leukämie- und Lymphom-Patienten mittels CAR-T-Zellen"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab