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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
09. Juli 2006

Neoadjuvante Therapie des Magen- und Ösophaguskarzinoms

Florian Lordick. III. Medizinische Klinik und Poliklinik (Univ.-Prof. Dr. C. Peschel), Chirurgische Klinik und Poliklinik (Univ.-Prof. Dr. Dr. hc. J.R. Siewert).
Interdisziplinäres Tumortherapiezentrum am Klinikum rechts der Isar, TU München. Neoadjuvante Therapie gilt sowohl beim lokal fortgeschrittenen Magen- als auch Ösophaguskarzinom als eine neuer Standard. Für das lokal fortgeschrittene Magenkarzinom der klinischen Stadien II und III zeigten die abschließenden Ergebnisse der vor einem Jahr präsentierten MAGIC-Studie bei mehr als 500 randomisierten Patienten eine verbesserte Resektabilität und einen signifikanten Überlebensvorteil für präoperativ chemotherapierte Patienten. Damit ist neoadjuvante Chemotherapie, die 5 Jahre zuvor für Adenokarzinome des Ösophagus im sog. Medical Research Council-Trial zur signifikanten Verbesserung der Überlebenschancen führte, nun auch für das Magenkarzinom belegt. Demgegenüber ist der Prognosegewinn durch adjuvante Chemotherapie marginal. Der Nutzen einer adjuvanten Radiochemotherapie ist bislang nur nach inadäquater Magenchirurgie ohne ausreichende Lymphadenektomie belegt. Neoadjuvante Radiochemotherapie wird bei lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus routinemäßig eingesetzt, obwohl die Datenlage nicht eindeutig ist. Patienten mit gutem Ansprechen profitieren allerdings deutlich hinsichtlich der Prognose.
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Einführung
Trotz Fortschritten in der chirurgischen Therapie bleibt die Prognose lokal fortgeschrittener Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts bescheiden. Dies ist vor allem auf zwei Probleme zurückzuführen: Zum einen ist sowohl beim Ösophagus- als auch beim Magenkarzinom die Rate an residualtumorfreien (R0) Resektionen bei lokal fortgeschrittenen Tumoren mit maximal 70% anzugeben. Darüber hinaus liegen selbst bei Tumoren mit geringeren Eindringtiefen regelhaft bereits Lymphknotenmetastasen und okkulte hämatogene Metastasen vor. Angesichts beider Fakten bestehen überzeugende Argumente für eine neoadjuvante Chemotherapie. Sie kann sowohl zur Tumorverkleinerung (Downsizing) und damit Verbesserung der Resektabilität führen als auch zum frühestmöglichen Zeitpunkt okkulte Fernmetastasen eradizieren. Diese theoretischen Ansätze werden nun durch übereinstimmende Ergebnisse klinischer Phase-III-Studien gestützt. Darüber hinaus zeigen die jüngsten Ergebnisse, dass im Gegensatz zur adjuvanten (postoperativen) die neoadjuvante (präoperative) Chemotherapie besser verträglich und durchführbar ist. Darüber hinaus wirkt eine alleinige Chemotherapie sich nicht negativ auf die Rate postoperativer Komplikationen und Letalität aus.
Ergebnisse neoadjuvanter Chemotherapie des Magenkarzinoms
Phase-II-Daten belegten die Machbarkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie des Magenkarzinoms (Tabelle 1). In der Studie der TU München erwies sich das Tumoransprechen nach neoadjuvanter Chemotherapie als signifikanter Prognosefaktor. Responder hatten eine deutlich bessere Prognose mit einem medianen Überleben von 45,0 Monaten verglichen mit 19,1 Monaten gegenüber der Gesamtpopulation (p=0,008).
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CDDP = Cisplatin; CTx = Chemotherapie; EAP = Etoposid-Adriamycin-Cisplatin; EFP = Etoposid-Fluorouracil-Cisplatin; FU = 5-Fluorouracil; ip. = intraperitoneal; k.A. = keine Angabe; LV = Leucovorin; Mo = Monate.


Auf dem Jahrestreffen der ASCO 2005 wurden die abschließenden Ergebnisse der multizentrischen, randomisierten und kontrollierten MAGIC-Studie präsentiert (Cunningham et al. 2005). 503 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (11% Adenokarzinome des Ösophagus) Stadien II-III wurden randomisiert und erhielten im Kontrollarm eine alleinige Resektion oder im Prüfarm präoperativ 3 Zyklen Chemotherapie (ECF-Schema: Epirubicin/Cisplatin/5-Fluorouracil alle 3 Wochen) gefolgt von Resektion, gefolgt von postoperativ 3 Zyklen ECF. 88% der in den Prüfarm gelosten Patienten komplettierte die neoadjuvante Chemotherapie protokollkonform. Es fand sich nach neoadjuvanter Chemotherapie keine Steigerung der postoperativen Komplikations- oder Letalitätsrate verglichen mit primär operierten Patienten. Die adjuvante Chemotherapie hingegen erwies sich als problematisch in ihrer Durchführbarkeit. Sie wurde nur von 55% der Patienten im Prüfarm begonnen. Nur 42% der Patienten im Prüfarm komplettierten die gesamte perioperative Chemotherapie protokollkonform.
Nach neoadjuvanter Chemotherapie fand sich ein signifikanter Anteil verkleinerter Tumoren. Damit stieg die Rate potenziell kurativer Resektionen signifikant (79% versus 70%; p = 0,029). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit der überlebenden Patienten von 3,0 Jahren erwies sich das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei neoadjuvant chemotherapierten Patienten als signifikant verlängert (Abb. 1; log rank p-Wert = 0,009, Hazard Ratio = 0,75; 95% CI 0,60-0,93). Das 5-Jahresüberleben unterschied sich mit 36% für neoadjuvant therapierte Patienten versus 23% für nur resezierte Patienten. Der Überlebensvorteil findet sich gleichermaßen auf alle anatomischen Tumorlokalisationen (distaler Ösophagus, Kardia und Magen) verteilt.
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Ergebnisse adjuvanter Therapie des Magenkarzinoms
Adjuvante Chemotherapie
Mittlerweile liegen eine Vielzahl von Einzelstudien und vier Metaanalysen zur adjuvanten Chemotherapie des Magenkarzinoms vor. In der jüngst publizierten Metaanalyse über 21 Studien zeigte sich ein grenzwertig signifikanter Überlebensvorteil bei behandelten Patienten. In dieser, wie auch in anderen Analysen war der Vorteil allerdings beschränkt auf asiatische Studien. Nur zwei kleinere und methodisch umstrittene Studien, die in der westlichen Welt durchgeführt wurden, zeigten bislang statistische Vorteile zugunsten einer adjuvanten Chemotherapie. Die Autoren schlussfolgern deshalb, dass eine adjuvante Chemotherapie nicht als Routine außerhalb klinischer Studien empfohlen werden kann (Earle et al. 1999, Hermans et al. 1993, Mari et al. 2000, Janunger et al. 2002). Offenbar ist der Effekt einer adjuvanten Chemotherapie für nodal metastasierte Tumoren stärker (Bajetta et al. 2002, Mari et al. 2000). Insofern ist eine adjuvante Chemotherapie als individuelles Angebot bei Patienten zu erwägen, die eine nodale Hochrisikosituation aufweisen (N2-Situation), aber noch keine neoadjuvante Chemotherapie erhielten.

Adjuvante intraperitoneale Therapie
Weitgehend ungelöst ist auch das Problem der Peritonealkarzinose beim Magenkarzinom. Unter kontrollierten Studienbedingungen erwies sich intraperitoneale Chemotherapie zur Verhinderung eines peritonealen Rezidivs als weitgehend ineffizient (Tabelle 2). Neuere Ansätze wie die intraperitoneale Applikation monokolonaler gegen EpCam gerichteter bispezifischer Antikörper sind Gegenstand laufender klinischer Untersuchungen.
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Adjuvante Radiochemotherapie
Patienten der SWOG/Intergroup-Studie-0116, die eine adjuvante Radiochemotherapie erhielten, hatten ein signifikant besseres Gesamtüberleben als Patienten nach alleiniger Resektion (Macdonald et al. 2001; Abb. 2). Eine Übertragung der Ergebnisse auf die aktuelle Situation im deutschsprachigen Raum ist allerdings schwierig, da die Patienten der SWOG/ INT0116-Studie nach heutigem Kenntnisstand unzureichend operiert worden waren. 54% der Studienpatienten erhielten weniger als eine standardisierte D1-Lymphadenektomie.
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Die schlechte chirurgische Therapie der Patienten aus der SWOG/ INT0116-Studie kann zu einer deutlichen Überbewertung der Effekte einer Radiochemotherapie beigetragen haben. Bevor eine adjuvante Radiochemotherapie deshalb als Standardtherapie des resezierten Magenkarzinoms empfohlen werden kann, müssen die Vorteile in einer Studie mit adäquater chirurgischer Resektion und Qualitätskontrolle reproduziert werden (Lordick et al. 2004; Van de Velde et al. 2003). Im Augenblick ist eine adjuvante Radiochemotherapie nur nach unzureichender chirurgischer Therapie als belegt anzusehen.


Multimodale Therapie des Ösophaguskarzinoms
Eine adjuvante (postoperative) Therapie beim Ösophaguskarzinom hat sich nach zahlreichen negativen Studien nicht etabliert.
Die bislang größte Studie (n=802 Patienten) zur neoadjuvanten Chemotherapie des Ösophaguskarzinoms zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten, die zwei Zyklen präoperativ Cisplatin/5-FU erhielten (MRC 2002). Der Unterschied betrug 13,3 versus 16,8 Monate im Median und 43% versus 34% nach 2 Jahren. In der Subgruppe der Patienten mit Adenokarzinom war der Unterschied ebenfalls statistisch signifikant. Für Patienten mit Adenokarzinomen des Ösophagus darf daher die neoadjuvante Chemotherapie auf der Basis von Cisplatin und 5-FU, auch in Zusammenschau mit der Subgruppenanalyse aus der MAGIC-Studie, als belegt gelten.
Die Datenlage bei den Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus ist besonders kompliziert, da bei diesem Kollektiv in keiner einzigen Studie bislang ein signifikanter Überlebensvorteil für neoadjuvant behandelte Patienten gezeigt werden konnte. Ergebnisse unterschiedlicher Gruppen zeigen allerdings, dass bei Patienten, die gut auf eine neoadjuvante Radiochemotherapie ansprechen, das Langzeitüberleben nach Resektion immerhin bei > 50% liegt (Abb. 3; Brücher et al. 2006). Da angesichts der topographisch engen Lagebeziehungen des Ösophagus zu Trachea, Gefäßen und Wirbelsäule gerade im oberen Mediastinum R0-Resektionen bei lokal fortgeschrittenen Tumoren schwer zu erreichen sind, ist bei suprabifurkal gelegenen Plattenepithelkarzinomen neoadjuvante Radiochemotherapie mit dem Ziel der deutlichen Tumorverkleinerung trotz der unübersichtlichen Datenlage etabliert (Lordick et al. 2005).
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Die Diskussion geht in jüngster Zeit vor allem um die Frage, ob es Subgruppen mit lokal fortgeschrittenen Tumoren gibt, bei denen auf eine Resektion prinzipiell verzichtet werden sollte (Stahl et al. 2005). Bislang gilt eine definitive alleinige Radiochemotherapie allerdings nur bei den Patienten indiziert, die anatomisch sicher irresektable Tumoren haben oder bei denen medizinische Begleitprobleme wie Leberzirrhose oder COPD zu einem deutlich erhöhten postoperativen Sterblichkeitsrisiko beitragen.



Perspektiven
Die Studien der jüngeren Zeit belegen beim Magenkarzinom und beim Adenokarzinom des Ösophagus einen statistisch signifikanten und auch klinisch relevanten Prognosegewinn durch neoadjuvante Chemotherapie. Die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) in Deutschland und international tätige Studiengruppen wie die EORTC und der UK Medical
Research Council tragen dieser Tatsache Rechnung und setzen in ihren neuen Studienkonzepten eine neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Resektion als Standard voraus. Die neu zu überprüfenden Konzepte sind nun der Stellenwert einer adjuvanten Strahlentherapie innerhalb eines Gesamtbehandlungsplans, der eine neoadjuvante Chemotherapie und optimale chirurgische Resektion umfasst, sowie der Stellenwert neoadjuvanter Strahlentherapie und der Stellenwert der „targeted therapies“ in Kombination mit Chemotherapie.

Quelle: Literatur
Bajetta E, Buzzoni R, Mariani L, Beretta E, Bozzetti F, Bordogna G et al. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer: 5-year results of a randomised study by the Italian Trials in Medical Oncology (ITMO) Group. Ann Oncol 2002; 13: 299-307.
Brucher BLDM, Becker K, Lordick F, Fink U, Sarbia M, Stein HJ, Busch R, Zimmermann F, Molls M, Hoefler H, Siewert JR. The clinical impact of histopathological response assessment by residual tumor cell quantification in esophageal squamous cell carcinomas. Cancer 2006; Apr 10 (Epub ahead of print).
Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Weeden S for the NCRI upper GI cancer clinical study group. Perioperative chemotherapy in operable gastric and lower oesophageal cancer: final results of a randomised, controlled trial (the MAGIC trial, ISRCTN 93793971). Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 24: abstract 4001.
Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer 1999; 35: 1059-1064.
Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, Bunt AM, Ohyama S, Sasako M et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993; 11: 1441-1447.
Janunger KG, Hafstrom L, Glimelius B. Chemotherapy in gastric cancer: a review und updated meta-analysis. Eur J Surg 2002; 168: 597-608.
Lordick F. Neoadjuvant treatment for squamous cell cancer of the esophagus. Chirurg 2005; 76: 1025-1032
Lordick F, Stein HJ, Peschel C, Siewert JR. Neoadjuvant therapy in oesophago-gastric cancer. Br J Surg 2004; 91: 540-551
Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl S, Estes NC, Stemmermann GN et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725-730.
Mari E, Floriani I, Tinazzi A, Buda A, Belfiglio M, Valentini M, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: A meta-analysis of published randomised trials. Ann Oncol 2000; 11: 837-843.
Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 1727-1733.
Stahl M, Stuschke M, Lehmann N, Meyer HJ, Walz MK, Seeber HS, Klump B, Budach W, Teichmann R, Schmitt M, Schmitt G, Franke C, Wilke H. Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 2005; 23: 2310-2317
Van de Velde CJH, Peeters KCMJ. The gastric cancer controversy. J Clin Oncol 2003; 21: 2234-2236.


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