08. August 2006 Imatinib ist Goldstandard in der Primärtherapie der CML

Die CML war die erste maligne Erkrankung, bei der ein genetischer Defekt definiert werden konnte, der sie induziert. Bereits 1960 wurde in Philadelphia, USA, entdeckt, dass bei CML-Patienten ein verkürztes Chromosom 22 nachweisbar ist, das so genannte Philadelphia-Chromosom. Es entsteht durch eine reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22. Aus dem daraus resultierenden Fusionsgen Bcr-Abl wird ein entsprechendes Protein gebildet, welches eine gesteigerte Tyrosinkinaseaktivität aufweist.

Wirkungsweise von Imatinib
Die Entwicklung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib baute direkt auf den Ergebnissen aus der Grundlagenforschung auf. Das selektive „small molecule“ fungiert als ATP-Kompetitor und inhibiert unter anderem gezielt die onkogene Tyrosinkinase Bcr-Abl. Bei der ATP-Bindung an Bcr-Abl handelt es sich um die Achillesferse bei der CML, so Prof. Thomas Fischer, Universitätsklinikum Mainz. Denn mit der Blockade der ATP-Bindungsstelle verhindert Imatinib die Phosphorylierung an Signalmolekülen und die Aktivierung der Signaltransduktion. Dies bedeutet für die malignen Zellen die Apoptose, da sie diese Hemmung nicht kompensieren können. Neben Bcr-Abl inhibiert Imatinib auch den Plättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGF-R) und den Rezeptor für den Stammzellfaktor (c-Kit).
0

Hohe Ansprechraten mit Imatinib
Die größte internationale Studie in der CML-Primärtherapie, die IRIS-Studie (International Randomized Interferon vs. STI571) wurde im Jahr 2000 gestartet. Es handelt sich um eine Phase-III-Studie mit 1106 neu diagnostizierten Patienten mit CML in chronischer Phase, die in 177 Zentren in 16 Ländern durchgeführt wird. Die Studie vergleicht Imatinib in der Standarddosierung von 400 mg/Tag mit der Kombination aus Interferon 5 MIU/m2/Tag und Ara-C 20 mg/m2/Tag an 10 Tagen pro Monat.
Die Ansprechraten konnten zwischen dem 1. und 5. Behandlungsjahr kontinuierlich verbessert werden. In diesem Zeitraum stieg die Anzahl der Patienten mit kompletter hämatologischer Remission (CHR) von 96 auf 98%, mit guter zytogenetischer Remission (MCR) von 85 auf 92% und mit kompletter zytogenetischer Remission (CCgR) von 69 auf 87%. Nach 5 Jahren erhalten 382 Patienten (69%) nach wie vor Imatinib als Primärtherapie. Im Interferon-Arm sind aufgrund von Intoleranz, Fehlen oder Verlust des Ansprechens nur 3% der Patienten verblieben. Die Behandlung mit Imatinib wurde auch nach 5 Jahren Follow-Up weiterhin gut vertragen. Nebenwirkungen traten nach dem 2. Behandlungsjahr nur noch äußerst selten auf.


Grad der zytogenetischen und molekularen Remission entscheidend
Auch die aktuellen IRIS-Daten bestätigen, dass das Ausmaß der zytogenetischen und molekularen Remission für den weiteren Krankheitsverlauf entscheidend ist. Wenn innerhalb von 18 Monaten zusätzlich zur kompletten zytogenetischen Remission eine gute molekulare Remission erreicht wurde, trat nach fünf Jahren bei keinem Patienten eine Progression in die fortgeschrittenen Krankheitsphasen auf.

Progressionsrisiko sinkt im Therapieverlauf
Eine spannende Frage ist nach Worten Fischers die nach der Stabilität der Remissionen. Vor Einführung von Imatinib erlitten ca. 50% der Patienten innerhalb von nur 3 bis 5 Jahren einen Progress in die fortgeschrittenen Krankheitsphasen und die Überlebenszeit war allgemein kurz. Unter Imatinib nimmt der Anteil der Patienten, die einen solchen Progress in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise erleiden, im Verlauf der Jahre deutlich ab und liegt im 5. Jahr nur noch bei 0,6% (Tabelle 1). Die anhaltenden Remissionen bezeichnete Fischer als sehr ermutigend für die Zukunft der Therapie mit Imatinib.

1


Überlebensvorteil in der CML-Therapie durch Imatinib
Vergleicht man die Ergebnisse unter Imatinib mit denen vorangegangener Therapien, so wird die Bedeutung der Substanz in der Behandlung der CML klar: Unter IFN  lag das mediane Gesamtüberleben bei knapp 5 Jahren. Unter Primärtherapie mit Imatinib überlebten 5 Jahre nach Randomisierung 89,4% der Patienten – ein deutlicher Fortschritt. Nur 4,6% der Patienten unter Imatinib verstarben an den Folgen der Leukämie, 6% der Patienten hingegen an anderen Todesursachen.


Fazit
Die Einführung von Imatinib stellt einen entscheidenden Fortschritt in der CML-Therapie dar. Heute hat sich der Wirkstoff als Goldstandard in der Primärtherapie etabliert. Nahezu alle Patienten, die mit Imatinib behandelt werden, profitieren davon.

Post ASCO Presseworkshop, Frankfurt/Main, 27. Juni 2006.
Mit freundlicher Unterstützung von Novartis Oncology