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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
14. Dezember 2008

CML: Therapiefortschritte durch gutes Monitoring

Gemeinsame Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie 10.-14.10.2008 Wien
Wie auf der Pressekonferenz „Optimierte CML-Therapie mit Dasatinib: Gute Chancen durch konsequentes Monitoring“ von Bristol-Myers Squibb während des diesjährigen DGHO-Kongresses in Wien deutlich wurde, verlangt der Einsatz der Tyrosinkinaseinhibitoren aber auch ein erhöhtes Bewusstsein für leitliniengerechte molekulare Verlaufsuntersuchungen und Mutationsanalysen. Eine enge Kooperation zwischen den Diagnostikzentren und den behandelnden Ärzten bildet die Grundlage für ein optimales Therapiemanagement.
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Die Richtlinien des ELN bzw. NCCN stellen eine Grundlage für Diagnostik und Monitoring bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) dar, erläuterte Prof. Thomas Lion, Wien. Nach Diagnosestellung und Therapiebeginn mit (in der Regel) Imatinib sollen hämatologische Untersuchungen alle 2 Wochen bis zum Erreichen eines stabilen kompletten hämatologischen Ansprechens (CHR) und danach mindestens alle 3 Monate vorgenommen werden. Untersuchungen an Zellen aus dem Knochenmark sollten mindestens alle 6 Monate bis zum Erreichen einer kompletten zytogenetischen Response (CCyR) und danach mindestens 1x pro Jahr ohne zeitliche Begrenzung erfolgen. Das molekulare Ansprechen, ermittelt via RQ-PCR, soll alle 3 Monate ohne zeitliche Begrenzung vorgenommen werden. Dabei gilt das Erreichen einer „major molecular response“ (MMR) als Therapieziel. 0
Bei Patienten in früher chronischer Phase einer CML unter Imatinib wird das Erreichen einer CHR nach 3 Monaten, einer zumindest partiellen zytogenetischen Response (PCyR) nach 6 Monaten und einer MMR nach 12 Monaten als optimales Ansprechen angesehen. Wird dies nicht erreicht, unterscheiden die ELN-Kriterien zwischen „Warnsituation“, „suboptimalem Therapieansprechen“ und „Therapieversagen“ (Tabelle 1).
Während bei Vorliegen von Warnzeichen ein engmaschigeres Monitoring und bei suboptimalem Ansprechen zumindest die Durchführung weiterführender Diagnostik indiziert ist, wird bei Vorliegen eines der Kriterien für ein Therapieversagen eine Therapieänderung empfohlen. Zusätzliche diagnostische Untersuchungen dienen der Ermittlung möglicher Ursachen, können aber auch die optimale Auswahl der weiteren Therapie unterstützen. Zu den wichtigsten diagnostischen Verfahren gehören in diesen Fällen die Bestimmung der Imatinib-Plasmaspiegel sowie die Untersuchung auf Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne. Das Vorliegen derartiger Mutationen gilt derzeit als wichtigste Ursache für eine Resistenzentwicklung gegen die Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren.
Nach den bisher verfügbaren Daten korrelieren Imatinib-Plasma-Talspiegel von >1000 ng/ml mit hohen CCyR- und MMR-Raten sowie einem längeren ereignisfreien Überleben und gelten daher als Empfehlung. Indikationen für Plasmaspiegel-Messungen sind neben inadäquatem Therapieansprechen (Therapieversagen oder suboptimale Response) vor allem eine fragliche Patienten-Compliance, schwere toxische Nebenwirkungen oder der Verdacht auf Interaktionen mit anderen über Zytochrom P450 zu verstoffwechselnden Medikamenten. Bei Vorliegen einer Mutation mit nur teilweiser Resistenz gegenüber Imatinib stellt die Erhöhung der Imatinib-Dosierung bei Patienten, die mit einer Standard-Dosis des Medikaments behandelt wurden, eine mögliche Therapieoption dar. Bei Nachweis einer Mutation mit hoher Imatinib-Resistenz (Ausnahme: Mutation T315I, hier ist kein Tyrosinkinaseinhibitor wirksam) ist jedoch die Indikation für eine Umstellung auf Dasatinib oder Nilotinib gegeben.
Im Rahmen der jeweiligen 2-Jahres-Auswertungen des START-Studienprogramms konnte gezeigt werden, dass Dasatinib in allen Phasen der CML-Erkrankung lang anhaltende hämatologische und zytogenetische Remissionen erzielte. Gleiches gilt für das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und die Gesamtüberlebensrate (overall survival rate, OS). So lag das OS in der chronischen Phase bei 100% (Imatinib-intolerante Patienten) bzw. 92% (Imatinib-resistente Patienten) und in der akzelerierten Phase bei 72%. In der Blastenphase betrug die mediane Gesamtüberlebensrate im Falle myeloischer Blasten 11,8 Monate, im Falle lymphoischer Blasten 5,3 Monate.
In der START R-Studie konnte gezeigt werden, dass bei vorherigem Versagen von 400-600 mg Imatinib pro Tag der Wechsel zu Dasatinib 70 mg BID (PFS = 86%) eine bessere Prognose besitzt als die Dosiseskalation von Imatinib auf 800 mg pro Tag (PFS = 65%). Die höchste Effektivität von Dasatinib wird generell bei frühzeitiger Gabe unmittelbar nach Imatinib-Versagen erzielt. In einer Dosisoptimierungsstudie mit Patienten in der chronischen CML-Phase konnte zudem durch einen Dosiswechsel von 70 mg 2 x täglich auf 100 mg 1 x täglich Dasatinib eine Reduktion der Nebenwirkungen belegt werden, unter Beibehalt der zuverlässigen und anhaltenden Remissionen.

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Quelle: Pressekonferenz „Optimierte CML-Therapie mit Dasatinib: „Gute Chancen durch konsequentes Monitoring“, 11. Oktober 2008, Wien; Bristol-Myers Squibb


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