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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Januar 2018
Seite 2/3


„Hyper-Progressive-Disease“ – gibt es einen nachteiligen Effekt durch die Immun-Checkpoint-Inhibition?

Bei einigen Patienten ist unter der Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor eine Beschleunigung des Tumorwachstums zu beobachten. Die retrospektive Analyse von 242 Patienten, die im Rahmen von Studien in 5 Zentren behandelt worden waren, zeigte, dass es bei 40 von ihnen (16%) unter der Therapie mit dem Antikörper zu einer Beschleunigung der vor Therapiebeginn nachgewiesenen Wachstumsrate um mehr als 50% kam. Patienten mit Progressionsbeschleunigung hatten ein deutlich geringeres PFS von 1,4 vs. 4,9 Monaten (p<0,001) und OS von 3,4 vs. 17 Monaten (p<0,001). Mit Ausnahme einer höheren Anzahl vorbestehender Metastasen-Lokalisationen (> 2) ergaben sich anhand klinischer Charakteristika keine geeigneten Vorhersage-Parameter (7). Es ist die Aufgabe künftiger Untersuchungen, Biomarker zu detektieren, die eine zuverlässige Vorhersage für die Therapie geeigneter Patienten gestatten.


Wie lange ist die Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor sinnvoll?

Bei dem Vergleich von Atezolizumab und Docetaxel (OAK-Studie) war es gestattet, entsprechend der klinischen Präsentation, Patienten über den radiologischen Progress hinaus zu behandeln. Bei 168 von 332 Patienten mit Krankheitsprogression (51%) wurde die Behandlung mit dem PD-L1-Inhibitor fortgesetzt, ohne dass daraus zusätzliche Sicherheitsrisiken resultierten. Bei 12 Patienten (7%) war im weiteren Verlauf eine Remission zu beobachten. Das mOS nach Krankheitsprogression betrug 12,7 Monate für die Patienten, deren Therapie fortgeführt wurde (8).

Mit dem Ziel, die Sicherheit einer Langzeittherapie mit dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab zu prüfen, wurde mit CheckMate-153 eine randomisierte Studie durchgeführt, bei der die Behandlung nach 12 Monaten entweder fortgeführt oder beendet wurde. Von ursprünglich 1.245 behandelten Patienten waren 220 nach einem Jahr noch unter Therapie. Bei Patienten, die weiter behandelt wurden, traten einige neue Toxizitäten, kein Therapie-bedingter Todesfall und keine unerwarteten (ir)AEs auf. Die Effektivität war nur ein explorativer Endpunkt und daher kritisch zu betrachten. Die Auswertung der Patienten, die zum Zeitpunkt der Randomisierung eine stabile Erkrankungssituation oder eine Remission hatten, profitierten hinsichtlich des PFS bei Fortführung der Therapie. Der Median war noch nicht erreicht, betrug hingegen in der Gruppe, bei der die Therapie beendet worden war, 10,3 Monate (HR=0,42) (9).

Da aktuell keine randomisierten Daten zur Therapiedauer vorliegen, lassen die beiden Studien zumindest den Schluss zu, bei Patienten, die klinisch von der Therapie mit dem Checkpoint-Inhibitor profitieren, die Behandlung fortzuführen, auch über den radiologischen Progress hinaus.


Erste Therapielinie beim metastasierten NSCLC


Patienten mit PD-L1-Expression über 50%

Seit der Zulassung von Pembrolizumab in der 1. Therapielinie des NSCLC im Februar 2017 ist es Standard, die PD-L1-Expression bereits im Rahmen der Primärdiagnostik zu testen. Patienten, bei denen mehr als 50% der Tumorzellen PD-L1 exprimieren, sollten initial mit dem PD-1-Inhibitor behandelt werden. In Keynote-024, einer Phase-III-Studie, die Pembrolizumab und Platin-haltige Chemotherapie verglichen hatte, konnten ein signifikant besseres Ansprechen von 44,8% vs. 27,8% und ein -Vorteil im PFS von 10,3 gegenüber 6 Monaten (p<0,001) bei deutlich geringerer Toxizität nachgewiesen werden (10).


Patienten mit fehlender oder geringer PD-L1-Expression

Künftig wird die Immun-Checkpoint-Inhibition auch für Patienten, bei denen keine oder eine geringere PD-L1-Expression vorliegt, in Kombination mit Chemotherapie bereits in der ersten Therapielinie eine Rolle spielen. Darauf weisen die Ergebnisse der Kohorte G der Keynote-021 hin, einer Phase-II-Studie, die bei Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom-Histologie eine alleinige Chemotherapie mit Pemetrexed und Carboplatin inklusive Pemetrexed-Erhaltung gegen die Kombination der Doublette mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab geprüft hatte. Im Kombinationsarm zeigten sich ein Vorteil im Ansprechen von 55% gegenüber 29%, das nach 1,5 gegenüber 2,7 Monaten deutlich rascher eintrat, und ein signifikant besseres PFS von 13 vs. 8,9 Monaten (HR=0,53) (11).

Aus umfangreichen Phase-III-Studienprogrammen, die verschiedene Chemotherapie-Doubletten in Kombination mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern, Inhibitoren unterschiedlicher Immun-Checkpoints bzw. auch die Kombination mit Angiogenesehemmern prüfen, wurden im Dezember 2017 erste positive Ergebnisse demonstriert. In der dreiarmigen IMpower150-Studie erhielten Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom-Histologie Paclitaxel, Carboplatin und den PD-L1-Inhibitor Atezolizumab inklusive Atezolizumab-Erhaltung (Arm A) oder Paclitaxel, Pemetrexed, Atezolizumab und zusätzlich Bevacizumab mit Atezolizumab- und Bevacizumab-Erhaltung (Arm B) bzw. im Kontroll-Arm Paclitaxel, Carboplatin und Bevacizumab mit Bevacizumab-Erhaltung bis Progress (Arm C). Signifikante Unterschiede ergaben sich zwischen den Armen B und C hinsichtlich des Ansprechens (64% vs. 48%), der Ansprechdauer (9 vs. 5,7 Monate) und des PFS (8,3 vs. 6,8 Monate, p<0,0001; HR=0,617). Vorläufige OS-Daten erbrachten einen Vorteil von 19,2 gegenüber 14,4 Monaten (HR=0,775; p=0,262) (12).


Immun-Checkpoint-Inhibition und Radiotherapie beim NSCLC


Lokal fortgeschrittenes NSCLC (Stadium III)

Eine vielversprechende Option ist die konsolidierende Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor nach Radiochemotherapie beim inoperablen NSCLC im Stadium III, für die sich bisher kein Standard hatte durchsetzen können, obgleich bei der Mehrzahl der Patienten Fernmetastasen auftreten, die letztendlich die Prognose determinieren. Dementsprechend wurde in PACIFIC, einer Phase-III-Studie, mit 713 Patienten in einer 2:1-Randomisierung zugunsten des experimentellen Arms eine Behandlung mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab gegen Placebo nach abgeschlossener Radiochemotherapie geprüft. Die Interimsanalyse nach 371 Ereignissen zeigte einen bedeutsamen Vorteil im PFS von 16,8 vs. 5,6 Monaten (HR=0,52; p<0,0001), eine Verbesserung des Ansprechens von 28,4% gegenüber 16% und eine Verzögerung der Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen von 23,2 gegenüber 14,6 Monaten (HR=0,52; p<0,0001). Die Verträglichkeit, insbesondere die Pneumonitis-Rate war vergleichbar mit dem Placebo-Kollektiv. Ergebnisse zum OS stehen noch aus (13).

 

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"Checkpoint-Inhibition in der thorakalen Onkologie"

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