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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

11. Dezember 2008 Verzögerte CINE – ein ungelöstes Problem in der antiemetischen Therapie

Zahlreiche Fortschritte in der antiemetischen Therapie haben dazu geführt, dass Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINE) heute bei vielen Patienten verhindert werden können. Die komplette Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen, insbesondere in der verzögerten Phase, stellt allerdings noch immer ein therapeutisches Problem dar. Der moderne 5-HT3-Rezeptorantagonist Palonosetron bietet mit seinen besonderen molekularen Eigenschaften einen weiteren Schritt zur Lösung bestehender Therapieprobleme.
Einzigartiger Wirkungsmechanismus von Palonosetron

Im Vergleich zu älteren 5-HT3-Rezeptorantagonisten besitzt Palonosetron (Aloxi®) eine besondere chemische Struktur, eine 30- bis 100-mal höhere Bindungsaffinität zum 5-HT3-Rezeptor und eine 4- bis 10-mal längere Plasmahalbwertszeit (t1/2=40 Stunden) (1,2,3,4,5,6,7,8). Während die 5-HT3-Rezeptorantagonisten der ersten Generation kompetitiv an den Rezeptor binden, funktioniert Palonosetron als ein allosterischer Antagonist, indem es zusätzlich zur primären ortho-sterischen Bindungsstelle am 5-HT3-Rezeptor an eine zweite allosterische Seite bindet (9). In pharmakologischen Studien konnte eine positive Kooperativität zwischen Palonosetron und dem 5-HT3-Rezeptor demonstriert werden. Hierdurch erhöht sich die Bindungsaffinität, und die Verdrängung von Palonosetron vom Rezeptor wird erschwert, erklärte Matti Aapro, Genolier (Schweiz) (10).


Carryover - Effekt: Schutz vor verzögerter CINE durch effektive Kontrolle in der akuten Phase

Wie bedeutend die effektive Kontrolle von akuter Übelkeit und Erbrechen für die verzögerte Phase ist, der sogenannte „Carryover“-Effekt, zeigte Steven Grunberg, Burlington (USA) an folgendem Beispiel: Patienten, die in der akuten Phase nicht unter Übelkeit und Erbrechen litten, hatten auch in der verzögerten Phase weniger Schwierigkeiten mit dieser Nebenwirkung. Bei den Patienten, die nicht unter akuter CINE litten, konnte im Palonosetron-Arm die verzögerte CINE zu 80% unterbunden werden, im Vergleich zu 69% im Kontrollarm (p=0,005). Umgekehrt zeigte sich bei Patienten, bei denen akute Übelkeit und Erbrechen auftraten, auch eine erhöhte Prävalenz der verzögerten Symptomatik. Unter Palonosetron waren aber auch diese Patienten in der verzögerten Phase besser vor Übelkeit und Erbrechen geschützt (keine verzögerte CINE nach Symptomatik in der akuten Phase: Palonosetron 23% vs.12% im Kontrollarm, p=0,027) (11).


Internationale Studien mit Palonosetron

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, japanischen Phase-III-Studie wurden die Effektivität und Sicherheit von Dexamethason plus Palonosetron bzw. Granisetron bei hochemetogener Chemotherapie verglichen12. Die 1114 Patienten erhielten am ersten Tag 16 mg Dexamethason i.v. plus 0,75 mg Palonosetron i.v. bzw. 40 µg/kg Granisetron i.v. Die Dosierung von Palonosetron wurde gemäß den japanischen Bestimmungen ausgewählt, obwohl zuvor eine Phase-II-Studie gezeigt hatte, dass kein statistisch relevanter Unterschied zwischen der 0,75 mg- und der 0,25 mg-Dosis besteht. Patienten unter AC/EC-haltiger Chemotherapie (42,6%) erhielten zusätzlich 4 mg Dexamethason oral und Patienten unter Cisplatin-Therapie (57,4%)
8 mg Dexamethason i.v. an Tag 2 und 3. Palonosetron plus Dexamethason zeigte sich hinsichtlich der kompletten Kon-trolle (keine Emesis, keine Rescue-Medikation) in der akuten Phase ebenso effektiv wie Granisetron plus Dexamethason (77,5% vs. 75,2%) [Abb.1].

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Abb.1: Palonosetron versus Granisetron: komplettes Ansprechen

In der verzögerten Phase und über den gesamten Beobachtungszeitraum von 120 Stunden war Palonosetron plus Dexamethason gegenüber Granisetron plus Dexamethason signifikant überlegen: verzögerte Phase 56,8% vs. 44,5%, p=0,001, gesamter Zeitraum (Tag 1-5) 51,5% vs. 40,4%, p=0,001.

Referenz:

1. Constenla M. Ann Pharmacother. (2004)
2. ALOXI® Fachinformation
3. Kytril® Packungsbeilage
4. Navoban® Packungsbeilage
5. Anzement® Packungsbeilage
6. Zofran® Packungsbeilage
7. Wong EHF et al. Br J Pharmacol. (1995)
8. Miller RC et al. Drug Dev Res. (1993)
9. Rojas C et al. Support Care Cancer (2007)
10. Rojas C et al. Anesth Analg (2008)
11. Grunberg SM et al. J Clin Oncol (2004) Abstract #8051
12. Sekine I et al. J Clin Oncol (2008) Abstract #20749

Quelle: Helsinn Satelliten-Symposium, ESMO, Stockholm, September 2008; Bericht: Steffi Schönberger


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