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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. April 2017
Seite 5/5

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Mesothelin-spezifische monoklonale Antikörper

Amatuximab (MORAb-009) ist ein chimärer, hoch spezifischer Antikörper (AK) gegen Mesothelin, der Zelladhäsion verhindert und AK-abhängige Zytotoxizität (ADCC) vermittelt (27). In einer Phase-II-Studie an 83 Therapie-naiven Patienten, in der der AK in Kombination mit Pemetrexed/Cisplatin untersucht wurde, fand sich eine vielversprechende Erkrankungskontrollrate von 90% bei einem medianen Überleben von 14,8 Monaten (28). Die entsprechende randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-II-Studie wurde im Januar 2017 aus firmenstrategischen Gründen abgebrochen (Mitteilung der Firma Eisai vom 11.01.2017).


Mesothelin-spezifisches Immuntoxin

Bei SS1P handelt es sich um ein rekombinantes Protein, das ein Mesothelin-spezifisches Fv-Fragment an eine Pseudomonas-Exotoxin-A-Ladung koppelt. Wenn SS1P an Mesothelin bindet, gelangt es durch Endozytose in die Zelle und setzt das Zytotoxin frei (27). Es gibt jetzt mehrere Weiterentwicklungen dieser Art von Substanz, die sich durch eine geringere Immunogen-ität auszeichnen, die unter SS1P zur raschen Entwicklung neutralisierender Antikörper geführt hatte. Die Ergebnisse bei zumeist stark vorbehandelten Patienten sind recht positiv: von 10 Chemo-refraktären Patienten zeigten 3 ein signifikantes Ansprechen, 2 weitere sprachen danach wieder auf Chemotherapie an (29). Es laufen aktuell mehrere Studien (www.ClinicalTrials.gov). Eine Kombination mit Taxanen scheint wirkungsverstärkend zu sein (30).


Mesothelin-Antikörper-Medikamentenkonjugate (ADC)

Anetumab Ravtansin (BAY 94-9343) ist ein Anti-Mesothelin-AK, an den der Tubulin-Inhibitor DM4 gebunden ist. (27). Erste Daten an Mesothelin-exprimierenden MPM sind vielversprechend mit Erkrankungskontrollraten bei vorbehandelten Patienten bis 90% mit z.T. lang anhaltendem Effekt (31). Es gibt weitere Studien, auch bei anderen Mesothelin-positiven Tumoren und mit anderen Vertretern dieser Substanzklasse (www.ClinicalTrials.gov).


Vakzinierung

Ein weiterer Ansatz, Mesothelin-exprimierende Tumoren immunologisch zu attackieren, ist die Vakzinierung. CRS-207 ist ein selektiv attenuierter Listerienstamm, der gentechnisch modifiziert Mesothelin exprimiert und zu einer starken adaptiven Immunstimulation mit messbarem Anstieg spezifischer T-Zellen führt (27, 32). In Kombination mit Chemotherapie gegeben, scheint es zu einem verbesserten Tumor-ansprechen und längeren Überlebenszeiten zu kommen (32). Ein spezifischer immunhistochemischer bzw. Differenzierungsmarker auf Mesotheliomen, WT-1 (Wilms-Tumor-1), wurde ebenfalls als Kandidat für eine Vakzinierung identifiziert; es läuft hierzu eine adjuvante Studie (NCT01890980).


Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Wie bei vielen anderen Tumoren werden Checkpoint-Inhibitoren auch beim MPM geprüft. Eine hohe PD-L1-Expression findet sich vor allem auf Mesotheliomen vom nicht-epitheloiden (sarkomatoiden) Typ und ist mit einer vermehrten Infiltration durch Immunzellen sowie einer schlechteren Prognose vergesellschaftet (33). Es gibt derzeit Daten zum Effekt des CTLA-4 MAB Tremelimumab, zu den PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab sowie dem PD-L1-Inhibitor Avelumab.

Tremelimumab wurde an 571 vorbehandelten Patienten 2:1 randomisiert versus Placebo geprüft. Leider konnte dabei kein Überlebensvorteil dargestellt werden (34). In einer Studie mit Pembrolizumab waren in der Screeningpopulation von zumeist vorbehandelten Patienten 45% PD-L1-positiv, von denen 25 eingeschlossen werden konnten. In einer aktuellen Analyse wird hier von einer Erkrankungskontrolle bei 18 (70%) und einem Ansprechen bei 5 (20%) Patienten berichtet; die mediane Dauer des Ansprechens beträgt vielversprechende 12 Monate (35).

Eine weitere Studie mit 35 vorbehandelten, PD-L1-positiven Patienten zeigte eine Erkrankungskontrolle bei 27 Patienten (80%) bei einem medianen PFS von 6,2 Monaten (36). Auch Nivolumab (37) und Avelumab (38) zeigen eine Wirksamkeit. Eine ganze Reihe von Studien, teils in Kombination mit anderen Wirkstoffen (39), laufen derzeit an (www.ClinicalTrials.gov).


Weitere Ansätze

Das HSP90 (heat shock protein 90) ist ein Hilfsprotein, das für die korrekte Faltung komplexer Proteine erforderlich ist, diese Proteine stabilisiert und gegen Degradation, z.B. durch Hitzeeinwirkung, schützt. Es stabilisiert aber auch Proteine, die das Tumorwachstum unterstützen (40). Zur Wirksamkeit des HSP90-Inhibitors Ganetespib beim Mesotheliom laufen derzeit Studien (NCT01590160).

Epigenetische Phänomene können zum malignen Phänotyp beitragen und z.B. mit Histondeacetylase-Inhibitoren beeinflusst werden. Studien mit Vorinostat verliefen beim Mesotheliom allerdings negativ, ebenso wie mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib (5, 7). L-Arginin-Deprivation ist ein Therapieprinzip, das bei der akuten lymphoblastischen Leukämie in Form der L-Asparaginase Einsatz findet. Arginin ist eine Aminosäure, die von normalen Zellen mit Hilfe der Argininsuccinat-Synthetase (ASS1) produziert werden kann. Etwa zwei Drittel der MPM weisen eine tumorspezifisch verminderte Expression von ASS1 auf, womit sie offensichtlich die Fähigkeit der Arginin-Produktion verlieren (5). Eine künstliche zusätzliche Deprivation bei ASS1-defizienten Mesotheliomen durch Gabe einer Arginin-Deaminase führte bei vorbehandelten Patienten gegenüber Placebo zu einer Verdopplung des PFS (5), entsprechende Studien in Kombination mit Chemotherapie laufen (NCT02709512).


Fazit

Das Mesotheliom ist eine seltene Erkrankung, dessen Inzidenz in Deutschland angesichts der aktuellen Zahlen (www.krebsdaten.de, www.gbe.de) zurückgehen dürfte, während dies im restlichen Europa wegen des späteren Asbestverbots mit 10 Jahren Verzögerung zu erwarten ist. In vielen Ländern der Welt gibt es dagegen bis heute kein Asbestverbot, so dass das MPM global ein großes Problem bleiben wird. Aufgrund der diffusen Ausbreitung sind lokale Therapiemaßnahmen in den allermeisten Fällen nur von rein palliativem Charakter, die medikamentöse Behandlung ist der entscheidende Pfeiler der spezifischen Therapie. Entsprechend wichtig sind therapeutische Innovationen bei dieser Krankheit. Zu hoffen ist, dass sich die Pharmaindustrie wegen der schrumpfenden Gewinnaussichten durch den zu erwartenden Rückgang der Erkrankungszahlen in den reichen Ländern nicht aus der Entwicklung neuer Medikamente zurückzieht. Insbesondere die Immuntherapie und Therapien, die auf die funktionellen Konsequenzen von Alterationen im NF2/Hippo-Signalweg abzielen, scheinen hier vielversprechend.

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(Der Test ist bis zum 12.07.2018 verfügbar)

 
PD Dr. med. Thomas Duell PD Dr. med. Thomas Duell
M.P.H.

Pneumologische Onkologie, Asklepios Lungenfachkliniken
München-Gauting
Robert-Koch-Allee 2
82131 Gauting

Tel.: 089/857910
Fax: 089/85791-1106
E-Mail: t.duell@asklepios.com













 
ABSTRACT

T. Duell, Pneumologische Onkologie, Asklepios Lungenfachkliniken München-Gauting
 

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare disease deriving from the pleural serous membrane that is, due to it´s diffuse laminar spread, very hard to treat. Its incidence varies regionally between 16 to 39 per million, males are 3-4 times more likely to be affected. It is highly associated with (occupational) asbestos exposure, the latency period between exposure and diagnosis is more than 20 years. The disease is usually incurable, median survival ranges from 10 to 17 months. By histology the most frequent epithloid subtype is differentiated from the sarcomatoid and biphasic type. Besides surgical measures for assuring diagnosis, controling concomitant pleural effusions, and for tumor debulking, systemic therapy is the keystone of patient management. The review reflects the current options for systemic treatment including experimental strategies.
 

Keywords: malignant pleural mesothelioma, systemic treatment, immunotherapy, antiangiogenetic therapy, targeted therapy

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