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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

05. April 2012 Neue zielgerichtete Therapiemöglichkeiten beim metastasierten Mammakarzinom

N. Harbeck, R. Würstlein, Brustzentrum der Universität München, Frauenkliniken Großhadern und Maistraße-Innenstadt.

Auf dem weltweit größten Brustkrebskongress in San Antonio 2011 wurden zwei Phase-III-Therapiestudien beim HER2-positiven wie auch beim endokrin-sensitiven metastasierten Mammakarzinom vorgestellt, deren Ergebnisse unser therapeutisches Handeln in Zukunft mit beeinflussen werden: BOLERO-2 und CLEOPATRA. Dieser Artikel zeigt den Stellenwert dieser neuen sowie weiterer derzeit bereits verfügbarer zielgerichteter Therapie-Optionen vor dem Hintergrund der Prinzipien der Therapieführung beim metastasierten Mammakarzinom.
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Die metastasierte Mammakarzinom-Erkrankung ist nach derzeitigem Kenntnisstand mit den heute zur Verfügung stehenden Möglichkeiten nicht heilbar, dennoch aber – auch über lange Zeit – gut behandelbar. Oberste Therapieziele sind neben der Verlängerung der Überlebenszeit die Linderung Tumorbedingter Symptome und der Erhalt einer guten Lebensqualität. Aufgrund der Heterogenität der Vorbehandlung, der Tumorlast sowie der Wünsche der Patientin ist die Therapieführung immer individualisiert, auf dem Boden der verfügbaren Evidenz. Für Deutschland finden sich jährlich aktualisierte, evidenzbasierte Therapieempfehlungen in den aktuellen AGO-Leitlinien (1). International hat 2011 zum ersten Mal ein Expertenkonsens in Lissabon (www.ABC-lisbon.org) stattgefunden, der umfassende Therapieempfehlungen für die verschiedenen Aspekte der metastasierten Erkrankung herausgegeben hat (2).

Die endokrine Therapie ist die älteste zielgerichtete Therapie, die wir kennen und auch heute noch die Therapie der ersten Wahl beim metastasierten Mammakarzinom, vorausgesetzt, die Erkrankung ist endokrin-empfindlich und Beschwerdesymptomatik und Ausbreitungsmuster der Erkrankung erlauben einen Zeitraum von etwa 3-4 Monaten, bis die Therapie ihre maximale Wirkung entfalten kann. In allen anderen Fällen ist eine Chemotherapie sinnvoll, meist als Monochemotherapie gegeben, sofern keine lebensbedrohliche Metastasierung vorliegt. Bei Nachweis von Knochenmetastasen ist eine knochenprotektive Dauertherapie mit Bisphosphonaten oder mit Denosumab heute Standard. Neben der Dynamik der Tumorerkrankung und den Wünschen der Patientin sind Hormonrezeptorstatus und HER2-Status die therapieentscheidenden Faktoren. Beim ersten Auftreten von Metastasen sind eine histologische Sicherung der Diagnose und die Überprüfung der Tumorbiologie (ER, PR, HER2) leitliniengerecht und sinnvoll.

Endokrin-sensitive Erkrankung

Die endokrine Therapie wird derzeit beim metastasierten Mammakarzinom als Sequenztherapie durchgeführt: Tamoxifen, nicht-steroidale (Anastrozol, Letrozol) bzw. steroidale (Exemestan) Aromatasehemmer, Fulvestrant sowie Gestagene stehen hierfür zur Verfügung. Mit jedem Therapieschritt nehmen Ansprechrate und -dauer ab, so dass von einer sekundären Resistenzentwicklung auszugehen ist. In der BOLERO-2-Studie (3, 4) wurde nach Versagen eines nicht-steroidalen Aromatasehemmers in einer Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie Exemestan + Everolimus, ein mTOR-Inhibitor, getestet (Abb. 1). Die Studie war positiv, d.h. der primäre Endpunkt (das progressionsfreie Überleben, PFS) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,44 erreicht (Abb. 2). Die PFS-Verbesserung durch die gleichzeitige Gabe von Exemestan und Everolimus war in allen klinisch-relevanten Subgruppen vorhanden. Patientinnen hatten bei gleichzeitiger Everolimus-Einnahme eine nahezu verdoppelte Clinical-Benefit-Rate von 50,5% vs. 25,5% (p<0,0001), verglichen mit der endokrinen Therapie allein. Die zusätzliche Everolimus-Gabe wurde insgesamt gut vertragen, die häufigsten Grad-3- oder -4-Nebenwirkungen waren Stomatitis (8% unter Everolimus + Exemestan vs. 1%), Anämie (6% vs. < 1%), Dyspnoe (4% vs. 1%), Hyperglykämie (4% vs. < 1%), Fatigue (4% vs. 1%) und Pneumonitis (3% vs. 0%). Eine weitere Studie (TAMRAD) aus Frankreich, die bereits 2010 in San Antonio vorgestellt worden war, zeigt ähnliche Ergebnisse durch die Gabe von Tamoxifen + Everolimus vs. Tamoxifen alleine (5). Eine Phase-III-Studie mit einem weiteren mTOR-Inhibitor (Temsirolimus) wurde jedoch vorzeitig beendet (6), so dass der optimale Einsatz dieser Substanzgruppe beim hormonempfindlichen Mammakarzinom noch Fragen aufwirft. Zweifellos sind Patientinnen, die die Einschlusskriterien für BOLERO-2 erfüllt hätten, Kandidatinnen für diesen Therapieschritt. Der genaue Wirkmechanismus von Everolimus beim Hormorezeptor-positiven Mammakarzinom ist jedoch noch nicht ausreichend geklärt – vermutet wird die Überwindung einer sekundären Resistenz durch Hemmung des sogenannten cross-talks in der Tumorzelle. Im Rahmen der FOREVER-Studie (LKP: Prof. Tesch) besteht demnächst in Deutschland die Möglichkeit, Everolimus beim metastasierten Mammakarzinom einzusetzen. Weitere Substanzen gegen den Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR)-Signalweg befinden sich derzeit in klinischer Prüfung.

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Abb. 1: Studiendesign der BOLERO-2-Studie (4).
BC=Mammakarzinom; ER+=Estrogenrezeptor-positiv; ORR=Gesamtansprechrate; OS=Gesamtüberleben; PFS=progressionsfreies Überleben; PK=Pharmakokinetik; QOL=Lebensqualität.

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Abb. 2: Progressionsfreies Überleben (PFS) in der BOLERO-2-Studie (4).
Mon=Monate.

HER2-negative Erkrankung – Angiogenesehemmung

Beim HER2-negativen Mammakarzinom ist derzeit Bevacizumab, ein monklonaler Antikörper gegen VEGF, die einzige zielgerichtete zugelassene Substanz. Bevacizumab verbessert v.a. in der Firstline gemeinsam mit Chemotherapie das progressionsfreie, nicht aber das Gesamtüberleben (7). Einen Hinweis auf eine überschießende Angiogenese nach Absetzen von Bevacizumab gibt es aus den veröffentlichten Daten bei verschiedenen soliden Tumoren nicht (8). Die Nebenwirkungen von Bevacizumab beim Mammakarzinom betreffen v.a. Hypertonie, Proteinurie, linksventrikuläre Funktionseinschränkung und Blutungsereignisse, hingegen sind gastrointestinale Perforationen, thromboembolische Ereignisse oder gar Todesfälle nicht signifikant erhöht (9). Analog zu den AGO-Empfehlungen stellt Bevacizumab gemeinsam mit Paclitaxel bzw. Capecitabin eine Therapieoption in der Firstline-Therapie dar. Die in der neoadjuvanten Therapie beobachtete verstärkte Wirksamkeit bei triple-negativen Tumoren zeigt sich beim metastasierten Mammakarzinom nicht – Bevacizumab erscheint hier gleichermaßen bei hormonempfindlicher und bei Hormonrezeptor-negativer Erkrankung wirksam. Insgesamt fehlen für Bevacizumab, aber auch für die anderen Angiogenese-Inhibitoren dringend Biomarker, die helfen können, diejenigen Patientinnen zu identifizieren, die besonders von diesem Therapieansatz profitieren (10).

Sunitinib, ein Multityrosinkinase-Inhibitor (mTKI), hat in mehreren Phase-III-Studien beim metastasierten Mammakarzinom die primären Studienendpunkte nicht erreicht, so dass die Entwicklung eingestellt wurde. Ein weiterer mTKI, Sorafenib, zeigte in einer Phase-II-Studie gemeinsam mit Capecitabin eine Verbesserung des PFS gegenüber Capecitabin-Monotherapie, so dass eine Phase-III-Studie derzeit offen ist zur Rekrutierung (7). Die Kombination erfordert wegen überlappender Toxizitäten (Hand-Fuß-Syndrom) eine engmaschige Therapieführung.

HER2-positive Erkrankung

Bei der HER2-positiven Erkrankung ist der frühzeitige Einsatz einer anti-HER2-Therapie heute Standard. Zugelassen sind hier der anti-HER2-Antikörper Trastuzumab sowie Lapatinib, ein gegen HER1 (EGFR) und HER2 gerichtetes kleines Molekül. Durch die Einführung von Trastuzumab hat sich die Prognose beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom deutlich verbessert, dennoch kommt es bei den allermeisten Patientinnen zu einem Fortschreiten der Erkrankung. Hierfür werden verschiedenste Resistenzmechanismen ursächlich verantwortlich gemacht (Tab. 1). Therapeutisch kann nach Fortschreiten der Erkrankung nach/während Trastuzumab ein Weiterführen der Trastuzumab-Therapie mit Wechsel des Chemotherapiepartners (treatment beyond progression) bzw. ein Wechsel auf Lapatinib, in der Regel mit Capecitabin-Chemotherapie erfolgen. Auch die duale Blockade mit Kombination von Lapatinib und Trastuzumab stellt einen wirksamen Therapieschritt dar (11).

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Tab. 1: Resistenzmechanismen bei anti-HER2-zielgerichteter Therapie.

Aktuelle Ansatzpunkte für eine Verbesserung der zielgerichteten Therapie bei der HER2-positiven Erkrankung sind die erweiterte Blockade der Wachstumsfaktor-Rezeptoren der HER-Familie (z.B. Pertuzumab, Afatinib), die Überwindung putativer Resistenzmechanismen (z.B. mTOR-Blockade) oder der Einsatz neuer anti-HER2-Therapeutika wie z.B. T-DM1.

Pertuzumab ist ein anti-HER2-Antikörper, der die Dimerisierung von HER2 mit anderen Rezeptoren der HER-Familie und die dadurch verursachte Signalübertragung hemmt. Nach Versagen von Trastuzumab ist die Hinzugabe von Pertuzumab ein wirksamer therapeutischer Schritt, die alleinige Pertuzumab-Gabe hingegen nicht (12). In der Phase-III-Studie CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) (13) war bei HER2-positiver Erkrankung die duale HER2-Blockade (Trastuzumab und Pertzumab) mit Docetaxel-Chemotherapie dem bisherigen Firstline-Standard Docetaxel und Trastuzumab signifikant für das PFS überlegen (Abb. 3 und 4). Die Effektgröße mit einer Hazard Ratio von etwa 0,6 war unabhängig von der adjuvanten Vortherapie mit Trastuzumab. Die zusätzliche Gabe von Pertuzumab war gut verträglich, es kam lediglich zu einer Verstärkung Chemotherapie-assoziierter Toxizitäten. Auch auf das Gesamtüberleben hatte die duale Blockade einen deutlichen Einfluss (HR 0,64), aufgrund der engen statistischen Kriterien (multiples Testen) war dieser Effekt jedoch noch nicht ausreichend für ein vorzeitiges Studienende. Die Wirkung der Kombination Trastuzumab und Pertuzumab wird derzeit in der adjuvanten Situation in der internationalen APHINITY-Studie (BIG 4-11/BO25126/TOC4939G) überprüft, die auch in Deutschland an zahlreichen Zentren angeboten wird.

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Abb. 3: Studiendesign der CLEOPATRA-Studie (13).
mBC=metastasiertes Mammakarzinom; PD=Krankheitsprogress.

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Abb. 4: Progressionsfreies Überleben (PFS) in der CLEOPATRA-Studie (13).
D=Docetaxel; PFS=progressionsfreies Überleben; Pla=Plazebo; Ptz=Pertuzumab; T=Trastuzumab.

Afatinib (BIBW 2992) ist ein kleines Molekül, das HER1, HER2 und HER4 irreversibel blockiert. Präklinische und frühe klinische Daten zeigen eine gute Wirksamkeit bei Trastuzumab-resistenten Tumoren. Die Substanz ist mit endokriner Therapie, aber auch mit mehreren Chemotherapien gut kombinierbar. In Deutschland ist Afatinib derzeit in der internationalen Phase-III-Studie LUX-Breast 1 (1200.75: LKP Prof. Harbeck) verfügbar, die nach Trastuzumab-Versagen Afatinib + Vinorelbin gegen Trastuzumab + Vinorelbin prüft. Auch eine weitere Studie (LUX-Breast 3, 1200.67: LKP Prof. Schneeweiss) für Patientinnen mit Hirnmetastasen wird demnächst zur Rekrutierung geöffnet sein.

T-DM1 (Trastuzumab Emtansin) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), ein anti-HER2-Antikörper (Trastuzumab), an den eine Chemotherapie (DM1) gekoppelt ist (14). Erste Ergebnisse einer im letzten Jahr auf dem ESMO in Stockholm von Sara Hurvitz präsentierten Phase-II-Studie (TDM4450g/BO21976) zeigen, dass T-DM1 verglichen mit der Kombination Docetaxel und Trastuzumab zu einer signifikanten Verlängerung des PFS führt und deutlich weniger Chemotherapie-assoziierte Toxizitäten mit sich bringt (15). Die Substanz selbst ist nach den bisher vorliegenden Daten gut verträglich und kann zu vorübergehenden Thrombozytopenien und Leberwerterhöhungen führen. Weitere wichtige Sicherheitsdaten werden derzeit in einer internationalen neo-/adjuvanten Phase-II-Studie erhoben. Für ASCO 2012 werden die ersten Wirksamkeitsdaten der EMILIA-Studie erwartet, in der T-DM1 mit Lapatinib und Capecitabin verglichen wurde. In Deutschland wird T-DM1 noch in diesem Jahr beim frühen Mammakarzinom in der WSG ADAPT Studie (www.wsg-online.com) sowie in der internationalen post-neoadjuvanten Studie zur Verfügung stehen.

Fazit

Die Ergebnisse von BOLERO-2 und CLEOPATRA geben berechtigten Grund zur Hoffnung für Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und ihre Ärzte. Sie zeigen, dass die Blockade von mehreren Signalwegen in den Tumorzellen ein wirksames Therapieprinzip darstellt. Studien werden diese Therapieprinzipien auch in der adjuvanten Situation evaluieren. Beim metastasierten Mammakarzinom ist für Pertuzumab und für Everolimus die Zulassung eingereicht, so dass beide Substanzen vermutlich noch in diesem Jahr für unsere Patientinnen zur Verfügung stehen werden. Auch weitere vielversprechende Substanzen sind für das metastasierte Mammakarzinom derzeit in Deutschland in klinischen Studien verfügbar – für Patientinnen bieten diese Studien oft wertvolle zusätzliche Therapieschritte.

5 Univ.-Prof. Dr. med. Nadia Harbeck

Brustzentrum der Universität München
Frauenklinik Grosshadern
Marchioninistr. 15
81377 München

Tel.: 089/7095-7581
Fax: 089/7095-7582

E-Mail: nadia.harbeck@med.uni-muenchen.de


Abstract

N. Harbeck, R. Würstlein, Brustzentrum der Universität München, Frauenkliniken Großhadern und Maistraße-Innenstadt.

In late 2011 at the world’s largest symposium for breast cancer in San Antonio, two practice-changing phase III therapy trials in metastatic breast cancer (mBC) were reported, BOLERO-2 in hormone-receptor-positive and CLEOPATRA in HER2-positive disease. The results of these trials demonstrate that simultaneous blockade of multiple signal transduction pathways is a valid principle in mBC therapy. Studies with these novel compounds in earlier disease settings are on the way. In mBC, both substances have been filed for registration – other novel targeted agents are currently available in clinical trials and constitute valuable opportunities for mBC patients to gain access to additional therapy steps. This article highlights the currently available targeted therapy options in mBC.

Keywords: anti-angiogenesis, everolimus, metastatic breast cancer, pertuzumab, targeted therapy


Literaturhinweise:

(1) AGO Kommission Mamma: Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome. www.ago-online.de
(2) Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. First international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1). Eur J Cancer (2012), in press.
(3) Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Feb 9; 366(6):520-9.
(4) Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)
(5) Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, et al. TAMRAD: A Gineco Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone in patients with hormone-receptor positive, HER2 negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors. Paper presented at: 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-12, 2010; San Antonio, TX. Abstract S1-6.
(6) Di Cosimo S. Controversies in breast cancer: the mammalian target of rapamycin as a target for breast cancer therapy. Breast Cancer Res. 2009;11 Suppl 3:S25.
(7) Mackey JR, Kerbel RS, Gelmon KA, et al. Controlling angiogenesis in breast cancer: A systematic review of anti-angiogenic trials. Cancer Treat Rev. 2012 Feb 22. [Epub ahead of print]
(8) Miles D, Harbeck N, Escudier B, et al. Disease course patterns after discontinuation of bevacizumab: pooled analysis of randomized phase III trials. J Clin Oncol. 2011 Jan 1;29(1):83-8.
(9) Cortés J, Calvo V, Ramírez-Merino N, et al. Adverse events risk associated with bevacizumab addition to breast cancer chemotherapy: a meta-analysis. Ann Oncol. 2011 Oct 4. [Epub ahead of print]
(10) Bossung V, Harbeck N. Angiogenesis inhibitors in the management of breast cancer. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010 Feb;22(1):79-86.
(11) Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1; 28(7):1124-30.
(12) Cortés J, Fumoleau P, Bianchi GV, et al. Pertuzumab Monotherapy After Trastuzumab-Based Treatment and Subsequent Reintroduction of Trastuzumab: Activity and Tolerability in Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol. 2012 Mar 5. [Epub ahead of print]
(13) Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.
(14) Burris HA 3rd, Tibbitts J, Holden SN, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1): a novel agent for targeting HER2+ breast cancer. Clin Breast Cancer. 2011 Oct;11(5):275-82. Epub 2011 May 18. Review.
(15) Hurvitz SA. EMCC 2011; Abstract #5001 and oral presentation.

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