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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. März 2015 Multiples Myelom: CD38-Antikörper Daratumumab - ein vielversprechender Kombinationspartner

CD38 ist eines von mehreren gegenwärtig beim multiplen Myelom (MM) untersuchten Oberflächenantigenen, die als Target für eine monoklonale Antikörper-Therapie in Frage kommen, so Prof. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg. Im Microenvironment des Knochenmarks bewirkt der CD38-Antikörper Daratumumab auf unterschiedliche Arten den Untergang von MM-Zellen: über Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC), Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) sowie über Antikörper-abhängige zellvermittelte Phagozytose (ADCP), Induzierung von Apoptose und Modulation von Zellenzym-Aktivitäten (1).

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Daratumumab ist der am weitesten entwickelte Wirkstoffkandidat aus der Klasse der CD38-Antikörper und wird bereits in Phase III geprüft (2). Gemeinsam mit Tretinoin (ATRA) erhöhte sich in vivo das Ansprechen auf Daratumumab (3), sodass man auf die Suche nach optimalen Kombinationspartnern ging. Sicherheit und Wirksamkeit des Antikörpers wurden in einer Studie mit Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM evaluiert (NCT01985126) (n=62) (4). Das Studiendesign sah zwei Teile vor, zunächst eine Dosis-Eskalation (2-16 mg/kg). Die Dauer des Follow-ups lag median bei 12,9 Monaten für den 1. Teil und bei 5,6 Monaten im 2. Teil der Studie.

Alle Patienten sprachen im 1. Teil an (31% CR, 46% VGPR, 23%PR). Im 2. Teil betrug das ORR 87%, hier zeigte sich, dass das Erreichen einer "VGPR oder besser" abhängig war von der Anzahl der Zyklen: bei 6 Zyklen oder mehr (n=7) erzielten 64,7% eine VGPR oder besser, während es bei 2-3 Zyklen (n=30) 50% waren.

Von 7 im 1. Teil berichteten ernsten unerwünschten Wirkungen (SAEs)stand keine mit Daratumumab in Zusammenhang, im 2. Teil waren 4 von insgesamt 8 SAEs mit Daratumumab assoziiert, darunter Pneumonie, Neutropenie, Diarrhoe (jeweils 1 Patient mit 16 mg/kg Dosierung) sowie laryngeales Ödem bei einem Patienten mit 16 mg/kg und beschleunigter Infusion. Die beschleunigte Infusion wurde von den meisten Patienten toleriert, es traten aber mehr Grad-1/2-Nebenwirkungen auf. Das Sicherheitsprofil zeigte sich günstig mit handhabbarer Toxizität.

Das Phase-III-Programm mit Daratumumab + Lenalidomid/Dexamethason wird mit zwei weiteren Studien (MMY3003-POLLUX, MMY3008-MAIA) fortgesetzt. Weitere Phase-III-Studien kombinieren Daratumumab mit VMP (Bortezomib/Melphalan/Prednison) (MMY3007-ALCYONE) und VTD (Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason) (MMY3006/IFM-HOVON-CASSIOPEIA). Zusätzlich wird in einer Phase-Ib-Studie die Kombination von Daratumumab und Backbone-Regimen bei MM-Patienten evaluiert (5) (NCT01998971).

ab

Post-ASH-Presseworkshop "Zukunftsarbeit in der Onkologie: Aktuelle Daten vom ASH zum hämatologischen Portfolio von Janssen", 27.01.2015, Frankfurt

Literaturhinweise:

(1) Laubach JP, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23(4):445-452.
(2) Lammerts van Bueren et al. ASH 2014 (abstract 3474), poster presentation.
(3) Nijhof et al. ASH 2014 (abstract 2096), poster presentation.
(4) Plesner T et al. ASH 2014 (abstract 84), oral presentation.
(5) Moreau P et al. ASH 2014 (abstract 176), oral presentation.


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