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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

07. Februar 2012 Metastasiertes kastrationsrefraktäres Prostatakarzinom – eine therapeutische Herausforderung

Voraussetzung für den Einsatz einer Chemotherapie ist ein CRPC. Von einer Kastrationsresistenz ist auszugehen, wenn der Testosteron-Wert unterhalb des Kastrationsniveaus liegt, der PSA-Wert aber unter hormoneller Behandlung trotzdem steigt und damit auf eine Krankheitsprogression hinweist. Für die Firstline-Chemotherapie des metastasierten CRPC (mCRPC) ist die Kombination Docetaxel/Prednison Standard [1]. Sprechen die Patienten auf Docetaxel nicht (mehr) adäquat an, steht mit Cabazitaxel erstmals eine zugelassene und wirksame Secondline-Chemotherapie zur Verfügung. Eine Docetaxel-Resistenz liegt vor bei messbarer Progression anhand der RECIST-Kriterien, bei steigendem PSA-Wert und bei Auftreten neuer Läsionen (Bildgebung) bzw. bei Schmerzen.
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Das Besondere an Cabazitaxel ist, dass die Substanz eine Taxanresistenz überwinden kann, was die gute Wirksamkeit nach Docetaxel-Versagen erklärt: Cabazitaxel ist wie Docetaxel ein semisynthetisch hergestelltes Taxan und ein Stabilisator der Mikrotubuli, aufgrund einer chemischen Modifikation am Taxanring besitzt Cabazitaxel jedoch eine geringere Affinität zum p-Glykoprotein (pGp) als Docetaxel [2,3]. Das pGp spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Resistenzmechanismen gegen die Taxane. Anders als Docetaxel ist Cabazitaxel aufgrund der geringen Affinität zu pGp ein schlechtes Substrat für die pGp-Effluxpumpe, welche an pGp bindende Substanzen wieder aus der Zelle heraus schleust. Klinisch bedeutet dies, dass Cabazitaxel seltener Resistenzen induziert und darüber hinaus Resistenzen gegenüber Docetaxel überwinden kann [3].

In der Zulassungsstudie TROPIC erreichte Cabazitaxel/Prednison im Vergleich mit Mitoxantron/Prednison einen signifikanten medianen Überlebensvorteil für die Patienten [4,5]. Für die randomisierte Phase-III-Studie wurden 755 mehrheitlich intensiv vorbehandelte Patienten mit mCRPC und Progress unter bzw. nach First-line-Behandlung mit Docetaxel randomisiert. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,7 Monaten zeigte sich eine relative Reduktion des Sterberisikos für die mit Cabazitaxel behandelten Patienten um 28% (medianes Gesamtüberleben: 15,1 vs. 12,7 Monate; HR 0,72; p<0,0001). Der Überlebensvorteil bestätigte sich im Rahmen der geplanten Subgruppenanalyse für alle mit Cabazitaxel behandelten Patienten, unabhängig vom Allgemeinzustand und Lebensalter der Patienten sowie unabhängig von der Anzahl vorangegangener Chemotherapien, der Schmerzintensität, dem PSA-Ausgangswert, der progressionsfreien Zeit nach Docetaxel-First-line-Gabe und dem Vorliegen einer messbaren Erkrankung. Statistisch signifikante Vorteile für die Behandlung mit Cabazitaxel zeigten sich auch bei der medianen progressionsfreien Zeit (PFS) (2,8 vs. 1,4 Monate; HR 0,74; p<0,0001), der objektiven Ansprechrate nach RECIST (14,4% vs. 4,4%; p=0,0005) und dem PSA-Ansprechen (PSA-Abfall ≥ 50%: 39,2% vs. 17,8%; p=0,0002). Darüber hinaus erreichte Cabazitaxel eine mindestens so gute Schmerzreduktion wie Mitoxantron (p=0,6286), das für seine schmerzlindernde Wirkung zugelassen ist. Der gute palliative Effekt von Cabazitaxel zeigt sich u.a. darin, dass sich trotz längerer Behandlungsdauer gegenüber Mitoxantron keine Verschlechterung des Allgemeinzustandes ergab.

Haupt-Nebenwirkungen waren unter Cabazitaxel/Prednison erwartungsgemäß hämatologische Toxizitäten. Der prophylaktische Einsatz von G-CSF reduziert jedoch das Neutropenie-Risiko um etwa 50% [6]. Subjektiv vertragen die Patienten die Behandlung mit Cabazitaxel in der Regel gut. In der TROPIC-Studie [4,5,6] benötigten 88% der Patienten im Cabazitaxel-Arm keine Dosisreduktion und 72% keine Dosisverzögerung. Die mittlere relative Dosisintensität von Cabazitaxel betrug 96,1%.

Über Cabazitaxel hinaus stehen derzeit nur wenig Therapiemöglichkeiten nach Docetaxel-Versagen zur Verfügung: Randomisierte Phase-III-Studien mit Mitoxantron wurden ursprünglich in der Firstline durchgeführt und stammen aus der Vor-Docetaxel-Ära. In diesen Studien konnte ein guter palliativer Effekt, insbesondere bezüglich Schmerzreduktion und Verbesserung der Lebensqualität nachgewiesen werden, jedoch keine Überlebenszeitverlängerung [7,8]. Nachdem Docetaxel in der TAX 327-Studie eine deutliche Überlegenheit gegenüber Mitoxantron in Überleben und Lebensqualität zeigen konnte, wurde Mitoxantron zum Standard nach Doetaxel-Versagen. Weitere Chemotherapien sind für die Therapiesituation nach Docetaxel-Versagen nicht validiert oder zugelassen. Ihr Einsatz basiert auf empirischen Daten mit kleinen Fallzahlen [9-11].

0 Dr. med. Christian Arsov

Urologische Klinik
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

Quelle:


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