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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. Mai 2004 Krebs im Alter – eine wachsende Herausforderung
Studienkonzepte und Therapieoptionen für ältere Tumorpatienten

Über die Hälfte aller Tumorpatienten ist über 65 Jahre alt. Dies wurde in der Vergangenheit bei der Planung klinischer Studien zu wenig berücksichtigt, so dass evidenzbasierte Daten zu Diag-nose und Therapie älterer Krebspatienten weitgehend fehlen. Daher sind klinische Studien not-wendig, die speziell für ältere Tumorpatienten konzipiert sind und die Grundlage für eine rationale Therapieentscheidung schaffen. Eine wichtige klinische Rolle in der Therapie ältere Krebspatienten nimmt die Substanz Bendamustin ein: Klinische Studien bestätigen für Bendamustin bei hämatologischen Neoplasien, aber auch einigen soliden Tumoren eine hohe Effektivität, die mit einer guten Verträglichkeit gerade auch bei älteren Patienten einhergeht. Bendamustin eröffnet damit neue Therapieoptionen, von denen ältere und komorbide Patienten profitieren können.
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Vielversprechende Studienergebnisse und aktuelle Studienkonzepte mit Bendamustin bei älteren Tumorpatienten wurden anlässlich des 26. Deutschen Krebskongresses in Berlin vorgestellt. Im Fokus standen das Mammakarzinom und das kleinzellige Bronchialkarzinom sowie bei den hämatologischen Neoplasien die niedrig malignen Lymphome, das multiple Myelom und die chronisch lymphatische Leukämie.

Grundlage für rationale Therapieentscheidung schaffen
Das chronologische Alter eines Tumorpatienten kann nur einen ersten Hinweis auf mögliche erhöhte Risiken bei der Behandlung geben und ist nur ein untergeordneter Gradmesser dafür, wie intensiv ein älterer Patient behandelt werden darf oder muss, erläuterte Prof. Klaus Höffken, Jena, Präsident des 26. Deutschen Krebskongresses in Berlin. Für die adäquate Beurteilung der Therapietauglichkeit eines älteren Patienten ist ein Patientenassessment notwendig, das sich validierter Messinstrumente zur Beurteilung des funktionellen Status, der emotionale Verfassung, Belastbarkeit sowie der Mobilität und Motilität des Patienten bedient.
Um die Behandlung älterer und alter Tumorpatienten unter Berücksichtigung des funktionellen Status’ zu individualisieren und damit zu optimieren, lassen sich Komorbiditäten mit dem sogenannten Charlson-Score graduieren. Außerdem hat die Arbeitsgemeinschaft Geriatrische Onkologie der DGHO, ÖGHO und DGG Empfehlungen herausgegeben, welche Instrumente sich für ein adäquates geriatrisches Patientenassessment eignen (Onkologie, 2003).

Metastasiertes Mammakarzinom: BMF wirksamer als CMF in der First-Line für ältere Patientinnen
Das BMF-Regime ist laut PD Dr. von Minckwitz, Frankfurt, eine wirksame und gut verträgliche neue Therapieoption für die First-line-Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom. Er stellte die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie mit 364 Patientinnen vor, in der CMF mit BMF verglichen wurde. Beide Regime waren bis auf den Austausch von Cyclophosphamid gegen Bendamustin völlig identisch.
Die progressionsfreie Überlebenszeit war unter BMF signifikant länger als im CMF-Kontrollarm. Die Überlegenheit des BMF-Regimes war besonders ausgeprägt bei Patientinnen älter als 70 Jahre. Einen weiteren entscheidenden Vorteil des BMF-Regimes sieht von Minckwitz darin, dass es sich um eine Anthrazyklin-freie Kombination handelt. Selbst nach adjuvanter Anthrazyklin-Vorbehandlung besteht daher unter der BMF-Gabe kein erhöhtes kardiotoxisches Risiko.

SCLC: Bendamustin als neue Therapieoption
Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC) sind nicht nur meist älter, sondern häufig auch komorbid, erläuterte Dr. Wolf Köster, Essen. Die Therapieentscheidung wird dadurch zusätzlich erschwert, zumal die gängigen Therapieoptionen ein nicht unerhebliches Toxizitätsprofil aufweisen. Bendamustin ist für diese Patienten eine interessante neue Therapieoption, betonte Köster, die als Primärtherapie in Pilotstudien bei Patienten mit ausgedehntem SCLC bereits Ansprechraten von bis zu 50% bei guter Verträglichkeit erreichte.

Bendamustin/Carboplatin wirksam und gut verträglich
Da speziell Platin-haltige Kombinationstherapien beim SCLC wirksamer sind als Monotherapien, untersuchte die Arbeitsgruppe um Köster die Kombination von Bendamustin mit Carboplatin. Aufgrund der Ergebnisse einer Dosisfindungsstudie wurde für die Phase-II-Studie eine Dosierung von 80 mg/m2 Bendamustin an Tag 1+2 plus Carboplatin AUC 5 an Tag 1 jeweils alle 3 Wochen gewählt. Die in der Phase-II-Studie behandelten Patienten waren im Median 65 Jahre alt.
Die Verträglichkeit der Kombination von Bendamustin und Carboplatin erwies sich als sehr gut: Die Rate an Grad 3-4 hämatologischen Nebenwirkungen lag unter 5%. Initial kam es bei einigen Patienten zu Übelkeit und Erbrechen, was sich mit einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten problemlos behandeln ließ. Im Vergleich zu den derzeitigen Standardtherapien beim fortgeschrittenen SCLC erwies sich Bendamustin + Carboplatin als deutlich besser verträglich, da nur moderate Hämatotoxizität, jedoch keine relevanten Organtoxizitäten auftraten. Nach zwei Therapiekursen mit Bendamustin + Carboplatin hatten 80% der Patienten angesprochen. Die mediane progressionsfreie Zeit beträgt derzeit 6 Monate, die mediane Überlebenszeit liegt bei einem Jahr; einige Patienten überleben bereits seit 78 Wochen, erläuterte Köster.
Köster sieht in Bendamustin eine vielversprechende Substanz zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem SCLC. Bendamustin zeichnet sich durch eine gute Verträglichkeit aus, wes-halb sich die Substanz sehr gut als Kombinationspartner für die Platin-Derivate eignet und vor allem auch ältere Patienten von der Therapie profitieren.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom: Aktuelle Studienkonzepte für ältere Patienten
Eine wirksame und ausgesprochen gut verträgliche Therapie zur Behandlung von Patienten mit indolenten Lymphomen ist die Kombination aus Bendamustin plus dem Anti-CD-20 Antikörper Rituximab, erläuterte PD Dr. Mathias Rummel, Frankfurt/Main. Die Rationale, Bendamustin mit Rituximab zu kombinieren, basiert auf in-vitro-Untersuchungen, die synergistische Effekte zwischen beiden Substanzen gezeigt haben.

Synergistische Effekte von Bendamustin + Rituximab nutzen
In einer Pilotstudie wurden 63 rezidivierte bzw. therapierefraktäre Patienten mit niedrig malignem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) und Mantelzell-Lymphom mit Bendamustin + Rituximab behandelt. Das mediane Alter betrug 64 Jahre. Es handelte sich um ein sehr ungünstiges Kollektiv mit zum Teil „austherapierten“ Patienten.
Trotz dieser extrem ungünstigen Voraussetzungen wurde die Bendamustin + Rituximab-Kombination (375 mg/m2 Rituximab an Tag 1 und 90 mg/m2 Bendamustin an Tag 2+3, Wiederholung alle 4 Wochen) erstaunlich gut vertragen und ließ sich ambulant durchführen, betonte Rummel. Es traten keine Organtoxizitäten auf, und nur jeweils 5% der Patienten entwickelten Grad 3-4 Thrombozytopenien bzw. Anämien. Die Rate an Grad 3-4 Leukozytopenien lag bei 19%, Infektionen waren selten.
90% der Patienten (51/57 auswertbare Patienten) sprachen auf Bendamustin + Rituximab an, darunter 60% komplette Remissionen (34/57 Patienten). Besonders hoch war die Ansprechrate bei den follikulären Lymphomen (18/19 Patienten; 95%) und beim lymphoplasmazytoiden Lymphom (17/17 Patienten; 100%). Im Vergleich zur jeweils unmittelbar vorausgegangenen Therapie blieben die Patienten unter Bendamustin + Rituximab signifikant länger progressionsfrei (im Median 23 Monate nach BR vs. 9 Monate; p<0,001).

Konzepte der Studiengruppe indolente Lymphome (StiL)
Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse hat die Studiengruppe indolente Lymphome (StiL) weitere randomisierte Studien konzipiert, um den Stellenwert des BR-Schemas in der Be-handlung indolenter, CD20-positiver Lymphome zu validieren. In der First-line-Studie für Patienten mit indolenten NHL wird Bendamustin + Rituximab mit CHOP + Rituximab verglichen. Primärer Studienendpunkt ist die ereignisfreie Überlebenszeit. Für rezidivierte NHL-Patienten läuft in der StiL eine randomisierte Phase-III-Studie mit Bendamustin + Rituximab vs. Fludarabin + Rituximab; für beide Studie besteht keine Altersbegrenzung.

Multiples Myelom: Bendamustin als Therapieoptionen für ältere Patienten
Auch beim multiplen Myelom – der zweithäufigsten hämatologischen Neoplasie – liegt der Altersmedian der Patienten jenseits des 60. Lebensjahres. Die Prognose der Patienten im fortgeschrittenen Stadium II/III ist ungünstig, eine realistische Heilungschance besteht nicht. Prognoseverbesserungen der letzten Jahre basieren auf der Optimierung der Hochdosis(HD)-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation. Diese Therapie eignet sich jedoch weder für ältere, noch für komorbide Patienten. Um die Prognose für diese Patienten zu verbessern, sind neue Therapieansätze notwendig, betonte Prof. Hermann Einsele, Tübingen.
Bei Patienten mit Multiplem Myelom und höherem Lebensalter bzw. Ko-Morbiditäten ist Bendamustin eine wirksame und gut verträgliche Option. Im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie mit Melphalan/Prednison erreichte die Bendamustin-haltige Kombination signifikante Vorteile bei der Rate kompletter Remissionen, bei der Remissionsinduktion und beim progressionsfreien Überleben.
Nach den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie kann Bendamustin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in der vollen Dosierung von 120 mg/m2 an Tag 1+2 alle 4 Wochen gegeben werden. Erste Ergebnisse einer Dosisfindungsstudie bei rezidivierten Patienten belegen zudem, dass Bendamustin auch nach HD-Therapie mit der bisher höchsten Dosierung von 100 mg/m2 an Tag 1+2 alle 4 Wochen sehr gut vertragen wird, betonte Einsele. Bisher sprachen etwa 50% der rezidivierten Patienten auf Bendamustin an.

Wirkmechanismus
Der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bendamustin scheint ein sehr distinkter Wirkmechanismus zugrunde zu liegen, erläuterte Prof. W. U. Knauf, Frankfurt/Main. Er verwies auf aktuelle in-vitro-Untersuchungen von Leoni et al. (2003), die dies bestätigen. Leoni et al. konnten zeigen, dass Bendamustin in vitro keine Kreuzresistenz mit Alkylanzien aufweist. Außerdem konnte nach Bendamustin ein spezielles Gen-Expressionsprofil nachgewiesen werden, das nicht mit dem von Chlorambucil und Cyclophosphamid übereinstimmt. In einer Untersuchung am NCI (Compare Analyse des National Cancer Institute) erwies sich das Aktivitätsprofil von Bendamustin als einzigartig, da es mit dem der anderen untersuchten Substanzen, v.a. der alkylierenden Substanzen, kaum übereinstimmt.

Quelle: Assoziiertes Symposium Spezial auf dem DKK 2004 in Berlin


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