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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

06. August 2002 Fortschritte in der Therapie des Mammakarzinoms

Durch taxanhaltige Chemotherapie bessere Ergebnisse in allen Parametern

Taxane haben die therapeutischen Optionen bei bösartigen Tumoren wesentlich erweitert und das Outcome verbessert. In Kombinationen mit Anthrazyklinen sind in zahlreichen Studien bessere Resultate erzielt worden als in Protokollen ohne Taxane. Auf dem ASCO 2002 wurden neue Daten mit Paclitaxel (Taxol®) als Kombinationspartner in der Therapie des primären Mammakarzinoms vorgestellt. So hat die präoperative Chemotherapie mit den modernen Therapieprotokollen und der sequentiellen Gabe von Taxol® zu exzellenten Ergebnissen geführt. Auch die Analyse eines längeren follow up der Henderson-Studie konnte mit einer signifikanten Reduktion des Rezidiv -und Mortalitätsrisikos erneut belegen, dass das Protokoll AC gefolgt von Taxol® der richtige therapeutische Weg in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms zu sein scheint.
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Die primär systemische Therapie (PST) wird in der Ersterkrankung des Mammakarzinoms seit einiger Zeit praktiziert. Waren früher das inflammatorische Mammakarzinom sowie inoperable Tumoren die Indikationen einer primären Chemotherapie, so werden heute die Indikationen immer mehr erweitert. Das heißt, dieses Vorgehen wird zunehmend bei immer kleineren und primär operablen Tumoren angewandt – vor allem auch unter Berücksichtigung des Patientinnenwunsches, brusterhaltend operiert zu werden.

Potentielle Vorteile der primär systemischen Chemotherapie
Neben dem Aspekt der brusterhaltenden Therapie hat die primär systemische Chemotherapie den Vorteil, in vivo die Chemosensitivität des eingesetzten Protokolls testen zu können. So lässt sich einerseits die Effektivität neuer Therapieregime rascher feststellen und es muss nicht wie bei der adjuvanten Therapie jahrelang auf die Ergebnisse gewartet werden, um die wirksamste Therapie beurteilen zu können. Auch die Patientinnen selbst bemerken anhand des Tumoransprechens, dass die Chemotherapie wirkt und können für die Weiterführung der Chemotherapie motiviert werden.
Auch besteht die Möglichkeit, während, unter und nach einer Chemotherapie erhobene Biomarker in Korrelation zum Tumoransprechen zu setzen und somit wissenschaftliche Fragestellungen zu beantworten. 0 1

Doppelte BET-Rate durch PST mit Adriamycin›Taxol®
Die Wirksamkeit einer präoperativen Chemotherapie belegt die ECTO-Studie (European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer) von Gianni et al.. Sie sollte die Fragen klären, ob die Zugabe von Taxol® zu Doxorubicin, gefolgt von CMF (AT›CMF) die Wirksamkeit einer adjuvanten Therapie mit A›CMF verstärken kann und ob die Effektivität einer primär systemischen Therapie mit AT›CMF im Vergleich zur Wirksamkeit einer identischen adjuvanten Therapie vergleichbar ist.
Die Auswertung von bisher 983 Patientinnen zeigt, dass nach primär systemischer Therapie mit AT› CMF mit 68% vs 34 % doppelt so viele Patientinnen brusterhaltend operiert werden konnten als durch eine adjuvante Therapie. Es zeigte sich, dass in bezug auf die BET-Rate vor allem die initial größeren Tumoren von der primär systemischen Therapie profitierten. Die Gesamtansprechrate betrug im präoperativen Arm 81%. Bei 72 Patientinnen kam es bereits nach 4 Zyklen präoperativer Chemotherapie zur Komplettremission, bei 85 Frauen zur partiellen Remission.
Zwar ließ sich von 49 Patientinnen, die auf die AT-Therapie nicht ansprachen, durch die sich anschließende CMF-Therapie noch in 7 Fällen eine CR erzielen. Auffallend sei jedoch,
so Dr. Jens Huober, München, auf dem ASCO-Review Symposium in München, dass, je schlechter das Ansprechen auf die AT-Therapie war, es durch die nachfolgende CMF-Therapie um so weniger zu Komplettremissionen (CR) gekommen sei.
Allerdings ist kritisch zu hinterfragen, warum im adjuvanten Therapiearm die BET mit 34% doch relativ gering ist, wenn drei Viertel aller Tumoren <4 cm waren, bemerkte Huober.

Hohe Komplettremissionen -gutes LK-Downstaging
Neben der hohen BET-Rate im PST-Arm war auch die Rate der pathologischen Komplettremissionen (pCR) mit 16% hoch. Einschließlich der in-situ-Reste, die auch in anderen Studien, so z.B. der NSABP-Studie hinzugerechnet werden, betrug die Rate der pCR 22 %.
Dies entspreche den Ergebnissen vergleichbarer Studien, so Huober.
Analog zur Tumorreduktion konnte in der ECTO-Studie die präoperative Chemotherapie auch ein signifikantes Downstaging der befallenen Lymphknoten erzielen. 61% der Pa-tientinnen nach PST waren gegenüber der adjuvanten Gruppe mit 38% nodalnegativ. Dazu bemerkte Huober, dass diese Daten die Ergebnisse der B 18-Studie der NSABP bestätigten. Je besser das Ansprechen auf den Tumor, umso besseres nodales Downstaging: dies sei auch in der B 27-Studie der NSABP beobachtet worden, in der anstelle von Taxol® im präoperativen Protokoll Docetaxel eingesetzt worden war.
Rund 90 % der Patientinnen konnten in der ECTO-Studie die Therapie beenden. Die kardiale Toxizität war in allen drei Armen vernachlässigbar. Unter AÝCMF entwickelten mehr Patientinnen eine Neutropenie und unter ATÝCMF häufiger eine periphere Neuropathie.

Keine negativen Auswirkungen der PST auf das Überleben
In seinem Vortrag betonte Huober, dass die primär systemische Chemotherapie sich nicht negativ auf das rezidivfreie und Gesamtüberleben auswirkt.
Als Beweis führte er wiederum die präoperative B 18- Studie der NSABP an, die er als eine der wichtigsten Pionier-Studien auf diesem Gebiet bezeichnete. Die B18 hatte bereits deutlich gezeigt, dass eine primär systemische Therapie weder das Gesamtüberleben noch das rezidivfreie Überleben negativ beeinflusst.
Auch in anderen randomisierten Studien die eine präoperative Chemotherapie mit einer adjuvanten Chemotherapie verglichen haben, kam es mit einem follow up zwischen 4 und 10 Jahren zu keiner negativen Beeinflussung des rezidivfreien und Gesamtüberlebens, wenn durch die präoperative Chemotherapie die Operation verschoben wurde. 2 3
Dosisdichte PST bestätigt Resultate der ECTO-Studie
Auf dem diesjährigen ASCO wurden auch zwei deutsche Studien zur präoperativen Chemotherapie mit guten Ergebnissen vorgestellt, und zwar die AGO-Studie von Untch et al. und die Geparduo von Minckwitz et al. In der Studie der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO), wurde die dosisdichte sequentielle präoperative Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxol® untersucht, die Geparduo-Studie hat die dosisintensivierte Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Docetaxel geprüft.
In der AGO-Studie erwies sich sowohl in bezug auf die Rate brusterhaltender Operationen als auch auf die Rate pathologischer Komplettremissionen die dosisdichte sequentielle Therapie der Standarddosierung als signifikant überlegen, fasste Dr. Ingo Bauerfeind, Universitätsklinikum Großhadern, München, die Daten zusammen.
In diese randomisierte kontrollierte prospektive Multicenter-Studie waren unter Teilnahme von 61 Zentren 676 Patientinnen zwischen 18 und 65 Jahre eingeschlossen worden mit homogen verteilten Charakteristika. Voraussetzung für die Teilnahme war ein klinisch angemessener Allgemeinzustand.
Im Unterschied zu den internationalen Einschlusskriterien hatten die Patientinnen einen Tumor präoperativ >3 cm, der mittels Stanzbiopsie radiologisch und histologisch abgesichert worden war.
Mit 57% vs 48% enthielt der dosisdichte Arm mehr prämenopausale Patientinnen als der Standardarm, des weiteren hatten 14% Frauen im dosisdichten und 15% im Standardarm ein inflammatorisches Mammakarzinom. Mit 75% vs 74% war gleich vielen Frauen eine Mastektomie empfohlen worden.

Dososdichtes AGO-Protokoll mit Epirubicin und Taxol®
Das dosisdichte Regime bestand aus 150 mg/m2/q2x Epirubicin sowie 250 mg/m2 q2w Taxol® unter Einsatz von G-CSF (Filgrastrim) am Tag 3-10; im Standardarm war den Patientinnen Epirubicin 90 mg/ m2q3w, 175 mg/m2 q3w Taxol® gegeben worden.
Nach 12 Wochen wurden die Patientinnen operiert und erhielten danach adjuvant 4 Zyklen CMF 500/40/600 mg/m2 am Tag 1 und 8, bei hormonrezeptorpositivem Tumor für 5 Jahre Tamoxifen. Im Arm A, in dem im Vergleich zum Standardarm eine 2,5fach erhöhte Dosis appliziert worden war, war teilweise eine Dosisreduktion notwendig oder es mussten einzelne Zyklen um 1 bis maximal 2 Wochen verschoben werden.
Ansprechraten signifikant besser im dosisdichten Arm
Das messbare klinische Ansprechen wurde nach der 12wöchigen Therapie durch Tasten und bildgebende Verfahren (Mammographie, US, MRT) ermittelt. Zur Auswertung kamen im dosisdichten Arm 222 Patientinnen, im ET-Standard-Arm 232 Patientinnen. Der Analyse zufolge haben mit 80% vs 59% signifikant mehr Patientinnen auf die dosisdichte sequentielle Therapie angesprochen als auf die Standardtherapie, bei 37% kam es zum Krankheitsstillstand. Auch in dieser Studie wurden bei der Berechnung der pathologischen Komplettremission in situ Reste mit eingeschlossen. Danach war die Remissionsrate im dosisdichten Arm 19%, im Standardarm 10%, die in-situ-Anteile nicht mit gerechnet 13% vs 6%. Auch dieser Unterschied, so Bauerfeind, ist signifikant.
Auch in dieser Studie kam es hinsichtlich des Lyphmknoten-Status mit rund 50% zu einem signifikant besseren Downstaging im dosisdichten sequentiellen Arm gegenüber 41% im Standardarm.
In der AGO-Studie war die Rate der brusterhaltenden Therapie in der dosisdichten sequentiellen präoperativen Therapie signifikant höher. 61% vs 50% konnten aufgrund des besseren Ansprechens brusterhaltend operiert werden.
Auch in dieser Studie waren die Toxizitäten in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Es kam zu keinem signifikanten Anstieg der Toxizitäten Grad 3 und 4.
In der Geparduo-Studie von Minckwitz mit 913 Patientinnen konnte die Rate an pathologischen Komplettremissionen durch die präoperative Therapie Adriamycin/ Docetaxel ebenfalls von etwa 12% auf 22% erhöht werden. 4 5

Hoher Stellenwert der primären Chemotherapie in Zukunft
Die Bedeutung der primären systemischen Therapie des Mammakarzinoms unterstrich Bauerfeind mit der Information, dass dieses Vorgehen in einer der Hauptsitzungen des ASCO ausgiebig diskutiert worden war. Dort wurde aufgrund der guten Studienergebnisse beschlossen, in Zukunft der primären Chemotherapie des Mammakarzinoms einen höheren Stellenwert einzuräumen. Dabei ist geplant, in entsprechenden neuen Studienprotokollen den HER2/neu-Status mit zu untersuchen.

Bericht: Sabine Böttger

Quelle: ASCO-Review-Symposium 2002 „Therapie des Mammakarzinoms und gynäkologischer Tumoren: Überlebensverlängerung und Lebensqualität“ am 15. Juni 2002 in München
Mit freundlicher Unterstützung von Bristol Myers Squibb, München.


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