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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. März 2003 Die primär systemische Therapie gewinnt immer mehr an Stellenwert

Die primär systemische Therapie (PST) hat sich beim Mammakarzinom in prospektiv randomisierten Studien der adjuvanten Therapie inzwischen als mindestens gleichwertig erwiesen. Dabei spielen bei den eingesetzten Chemotherapie-Regimen Taxane eine zunehmende Rolle und werden immer häufiger primär systemisch eingesetzt. Erste Ergebnisse weisen zudem darauf hin, dass die Prognose der Patientinnen durch dieses Vorgehen verbessert werden könnte. Voraussetzung ist, dass nach der sich anschließenden Operation die Tumorrränder frei von malginen Zellen sind. Innovative Techniken sollen die Rate der vollständigen Tumorentfernung verbessern.
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Die klassische Indikation für die primär systemische (PST) Therapie ist das inflammatorische Mammakarzinom. Daneben hat die brusterhaltende Therapie (BET) eine dominierende Indikation eingenommen. Zur Frage, inwieweit sich eine PST auf die Prognose auswirken könnte, hat die Studie 10902 der EORTC mehr Klarheit geschaffen. Den Ergebnissen zufolge besteht kein Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens zwischen PST und adjuvanter Chemotherapie, auch die Rate der Lokalrezidive ist gleich hoch, und zwar unabhängig, ob in den alten oder neuen Tumorrändern operiert worden ist. Die Rate der brusterhaltenden Therapie (BET) ist durch die PST um ca. 20-25% erhöht. Es konnten auch 23% der Patientinnen, bei denen ursprünglich eine Ablatio geplant war, brusterhaltend operiert werden.
Die NSABP B-18 mit 1.506 Patientinnen (Fisher) zeigte zusätzlich im Vergleich zur adjuvanten Chemotherapie in der Gruppe der PST-Patientinnen mit einem Mammakarzinom von mindestens 3 cm Größe eine Erhöhung der BET-Rate von 8% auf 22%. Auch bestätigt diese Studie die Hypothese, dass eine durch PST erreichte pCR ein prognostisch wichtiger Faktor für das Überleben ist, denn Patientinnen mit pCR des Tumors und der axillären Lymphknoten haben ein langes krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben. 0

Höhere Ansprechraten mit taxanhaltigen Schemata
Zur PST wurden vor allem anthra-zyklinhaltige Schemata wie Adriamycin/ Cyclophosphamid (AC) eingesetzt. Mehrere Studien haben nun gezeigt, dass das Hinzufügen von Taxanen die Ansprechraten weiter steigert.
In der NSABP B 27 wurde durch die Gabe von 4 Zyklen Docetaxel nach 4 Zyklen AC die Ansprechrate (PR/CR) von 13,7% auf 25,6% gesteigert, die pCR-Rate sogar von 9,8% auf 18,7% verdoppelt (ASCO 2002 #140).
In der Geparduo hat die Kombination AT gefolgt von Docetaxel mit 74,9% die Rate der BET gegenüber der dosisdichten AC-Therapie mit 65,5% um 10% weiter erhöht. Auch hier konnte die Rate der pCR von 11,5% auf 22,4% fast verdoppelt werden. (Abb. 1)
In einer Studie von Rozier et al. (JCO 2002) wurde die pCR-Rate gleichfalls deutlich erhöht.
Damit habe die primär systemische Chemotherapie ihre Ziele erfüllt, so Professor Jens Uwe Blohmer, Berlin, auf einem Symposium in Rottach Egern. Es habe sich auch gezeigt, dass sich diese Ziele mit taxanhaltigen Regimen eher erreichen lassen, als mit taxanfreien Kombinationen. Dennoch: Die Rate der Nachresektion ist hoch.

Bei tumorfreien Rändern nach Operation weniger Lokalrezidive
Konnte die Operation mit tumorfreien Rändern durchgeführt werden, ist die 6-bzw. 7-Jahres-Lokalrezidivrate deutlich geringer. Dies haben zwei monozentrische Studien zum Thema Resektionsränder bei brusterhaltender Therapie (BET) ergeben, wie Dr. Günther Raab, München, informierte. Bei der einen Studie (#448) waren alle 452 Patientinnen ohne Lymphknotenbefall und hatten keine systemische Therapie erhalten, das mediane follow up betrug 7 Jahre. Nach 5 Jahren war es bei den Patienten die ränderfrei operiert worden waren in 3,1% der Fälle zum Rezidiv gekommen, bei positiven Resektionsrändern hingegen fanden sich Lokalrezidivraten von 11,9% und bei unklarem Ergebnis 17%. Raab schränkte jedoch ein, dass keine Angaben zur exakten Definition der Resektionsränder ge-macht wurden, so dass die Ergebnisse nicht exakt beurteilt werden können.
In der zweiten Studie (#449) mit 535 Patientinnen im Stadium I–II erhielten 29% der Patienten eine Chemo- und 32% eine Tamoxifentherapie. In dieser Studie wurden tumorfreie Ränder definiert: Als tumorfrei galt ein Rand von weniger als 1 mm, knapp 1 mm und alles darüber als tumorpositive oder unklare Ränder. Auch hier zeigte sich entsprechend mit 3% , 22%, 17% und 15% eine signifikant höhere Rate an Lokalrezidiven wenn die Tumorränder positiv waren (Abb. 2). 1 2
In beiden Studien waren junges Alter und positive Ränder in einer multiva-rianten Analyse signifikante Faktoren für Lokalrezidive. Diese gelten als signifikante Faktoren für Residuen in der Nachresektion.

Intraoperativer Schnellschnitt der Tumorränder
Die Geparduo-Studiengruppe (#352) untersuchte an einer Subgruppe das operative Vorgehen nach PST. Bei einer Rate an BET von insgesamt 82,1% zeigte sich, dass die BET-Rate mit abnehmendem Ansprechen der PST sinkt. Das heißt, nach klinischer Komplettremission (cCR) lag die BET-Rate bei 80%, nach partieller Remission (cPR) bei 72% und nach no chance bei 64%. Dennoch war die Rate einer Zweitoperation wegen nicht freier Tumorränder mit 16,6% relativ hoch. Dies lässt sich durch intraoperativen Schnellschnitt der Resektionsränder nach PST deutlich reduzieren.

Tumorzerstörung durch RFA
Die RFA (Radiofrequency Ablation) ist eine innovative minimal invasive Op-Methode, von der Raab berichtete. Dabei wird über eine in den Tumor eingebrachte Elektrode und eine auf der Haut positionierte Gegenelektrode ein hochfrequenter Wechselstrom geleitet und der Tumor durch kurzzeitige Hitzestöße von 95 Grad, über einen Zeitraum von 15 Minuten appliziert, zerstört. Anschließend wird operiert und mit einer histologischen Spezialfärbung die Tumorzerstörung überprüft. In einer Untersuchung am MD Anderson Cancer Center in Houston mit einer zwar kleinen Patientinnenzahl (30 auswertbaren Patientinnen) konnte mit dieser Methode bei 93% die komplette Tumorzerstörung nachgewiesen werden.

Neue PST-Konzepte
Auf dem San Antonio Breast Cancer Meeting wurden zur PST des Mammakarzinoms kleinere Pilotstudien bzw. Updates größerer Studien vorgestellt, von denen Dr. Gunter von Minckwitz, Frankfurt, berichtete. In einer brasilianischen Studie (#166, Bines et al.) erhielten 37 Patientinnen mit T3- und T4-Karzinomen primär systemisch 6 Wochen lang und nach einer 2wöchigen Pause erneut über 6 Wochen 36 mg/m2 Docetaxel wöchentlich. Trotz einer klinischen Remissionsrate von 67% führte dieses Vorgehen nur in 5% der Fälle zu pCR. Die Studie zeigt eine vergleichbare Effektivität und gute Verträglichkeit (8% Neutropenie und 11% Diarrhoe) zu Paclitaxel weekly (#165). Doch sei die geringere Effektivität für ein Downstaging des Tumors möglicherweise nicht geeignet, kommentierte von Minckwitz diese Resultate.
Erste PST-Daten liegen auch mit Docetaxel/Trastzumab vor. In der am MD Anderson Krankenhaus (#441) durchgeführten Studie erhielten 16 Patientinnen mit Tumoren T3, T4 und M1 sowie positivem Her2/neu-Status präoperativ zunächst 3 x Trastuzumab, danach 3 x wöchentlich 4 Zyklen 100 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab. Die klinische Ansprechrate betrug 81%, mit 44%iger Komplettremission. Daten zur histopathologischen Remission wurden nicht vorgestellt, so dass über pCR und pPR nichts ausgesagt werden kann.
In einer weiteren Studie wurden 70 mg/m2 Cisplatin mit 70 mg/m2 Docetaxel kombiniert und 57 Patientinnen mit T3-und T4-Tumoren über 4 Zyklen verabreicht mit simultaner Gabe von
G-CSF. Die klinische Ansprechrate war mit 96% sehr hoch (pRR 27%). Bei 20% fanden sich weder in der Brust noch in der Axilla Tumorreste. Die hohe Effektivität dieser Kombination bestätigt die Ergebnisse anderer taxanhaltiger Regime. Aber auch hier handelt es sich um eine kleine Zahl von Patientinnen, bei der zudem der Stellenwert einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie bei Her2/neu-Positivität nicht geklärt ist.
Erste Ergebnisse liegen mittlerweile auch von der Gepartrio vor (#156). In dieser Studie, in die inzwischen 618 Patientinnen mit Tumoren T2 – T4 rekrutiert sind, werden primär 2 Zyklen TAC gegeben, bei Ansprechen weitere 4 Zyklen, bei no change entweder 4 weitere TAC-Zyklen oder 4 Zyklen Vinorelbin/Capecitabin (NX).
Nach 2 TAC-Zyklen kam es bereits in 71,6% zur Remission, bis zur Operation hatten 92,5 der derzeit ausgewerteten Patientinnen angesprochen (Abb. 3).

Quelle: Fortbildungsseminar „Das Mammakarzinom . Neues aus San Antonio“, Rottach-Egern 2003


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