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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Juli 2019 Dasatinib bei chronischer myeloischer Leukämie: Gut verträglich und flexibel im Alltag

Bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) lässt sich mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Dasatinib (Sprycel®) mittlerweile eine vergleichbare Lebenserwartung wie in der Allgemeinbevölkerung erreichen. Da die Behandlung i.d.R. lebenslang erfolgen muss, ist nicht nur eine gute Wirksamkeit, sondern auch eine optimierte Verträglichkeit und Praktikabilität im Alltag für den Erhalt der Lebensqualität essenziell (1). Durch verschiedene, derzeit in der Prüfung befindliche Dosierungsschemata sowie die Applikation als Filmtablette und Pulver zum Herstellen einer Suspension zum Einnehmen (PFOS) bietet Dasatinib Ärzten und Patienten viele Möglichkeiten, das individuell passende Therapieschema zu finden (2-4).
Die meisten Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP) sind auf eine Langzeiteinnahme der TKI angewiesen. Da jeder Betroffene seine Erkrankung und deren Behandlung sowohl körperlich als auch psychisch anders erlebt (1), sollten die verfügbaren Behandlungsoptionen optimal auf die individuellen Bedürfnisse und die jeweilige Lebenssituation des Patienten angepasst werden. Dasatinib ist seit 2010 zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML-CP zugelassen (4). Bereits 2006 durfte der TKI offiziell als Zweitlinientherapie bei der CML und akuten lymphatischen Leukämie (ALL) eingesetzt werden (4). Seit 2018 dürfen auch Kinder mit CML bzw. seit 2019 Kinder mit ALL Dasatinib erhalten (4). Für die Behandlung der CML ist Sprycel® nach wie vor die einzige zugelassene Dasatinib-Therapie.


Gute Verträglichkeit erhöht Adhärenz

Der Adhärenzverlust gehört zu den wichtigsten Faktoren für ein Nachlassen des Therapieansprechens (5). Eine wesentliche Rolle spielt dabei die Verträglichkeit, weshalb bei der Therapiewahl die unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile der TKI berücksichtigt werden sollten.

Neben der besseren Wirksamkeit attestierten die Daten der DASISION-Studie Dasatinib auch ein besseres Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu Imatinib. Der TKI der zweiten Generation zeigte v.a. weniger nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse als Imatinib, die Patienten häufig als besonders belastend empfinden (6). Studienteilnehmer unter Dasatinib litten insbesondere seltener an Übelkeit und Erbrechen und entwickelten seltener Ödeme im Gesicht als nach Gabe von Imatinib, das teilweise chronische Nebenwirkungen dieser Art hervorrufen kann (7).

Vor dem Hintergrund, dass CML-Patienten häufig bereits älter sind und an Komorbiditäten leiden, nimmt die Relevanz kardiovaskulärer Nebenwirkungen zu. Zumal TKI grundsätzlich die Gefahr für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen können (8). Aktuelle Daten aus der Beobachtungsstudie SIMPLICITY zeigten, dass das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse unter der Therapie mit Dasatinib im Vergleich zu anderen TKIs geringer ist (9).

Patienten, die Dasatinib (n=417) erhielten, bedurften seltener und kürzer einer stationären Behandlung wegen kardiovaskulärer Ereignisse als Patienten unter Nilotinib (n=408): 16 mit Dasatinib in der Erstlinientherapie behandelte Patienten (3,8%) mussten insgesamt 68 Tage stationär versorgt werden, verglichen mit 36 Patienten (8,8%) unter Nilotinib mit insgesamt 263 Tagen. Auch unabhängig von der Therapielinie zeigten sich Vorteile für Dasatinib (9).

Diese Beobachtungen decken sich mit der Leitlinienempfehlung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN), dass bei Patienten mit Arrhythmien, Herzerkrankungen und Diabetes mellitus Dasatinib gegenüber Nilotinib zu bevorzugen ist (10).


DasaHIT: Optimierung der Therapie durch „5+2“-Strategie?

Im Rahmen von klinischen Studien werden zudem Strategien entwickelt und geprüft, die die Verträglichkeit von Dasatinib weiter steigern sollen. Vielversprechend erscheint dabei eine intermittierende Dosisoptimierungsstrategie. Die pharmakokinetischen Eigenschaften und Daten präklinischer Untersuchungen attestieren dem TKI der zweiten Generation für dieses Modell der kontrollierten Therapieunterbrechungen gute Voraussetzungen:
• Dasatinib inhibiert das Fusionsprotein BCR-ABL bereits im subnanomolaren Bereich, wodurch eine Resistenzentwicklung minimiert wird (4).
• In vitro und in vivo wurde unter Dasatinib eine transiente BCR-ABL-Inhibition beobachtet, die mit einer irreversiblen Apoptose-Induktion verbunden ist (11).
• Unter Therapie mit Dasatinib spielen nicht nur Natürliche Killerzellen, sondern auch ein Anstieg zytotoxischer T-Lymphozyten eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von CML-Blasten (12).

Vor diesem Hintergrund wurde von der Deutschen CML-Studiengruppe die DasaHIT (Dasatinib Holiday for Improved Tolerability)-Studie initiiert, die im August 2016 startete (2). Die Phase-III-Studie untersucht, ob ein Einnahmeregime mit „Wochenendpause“ („5+2“) zur optimierten Verträglichkeit bei vergleichbarer Wirksamkeit beitragen könnte. Mit diesem Regime sollen sich klinisch signifikante Nebenwirkungen um 20% reduzieren lassen.

Die Patienten erhalten entweder 100 mg Dasatinib 1x tägl. (7x100) oder 100 mg Dasatinib nur wochentags und pausieren an 2 Tagen („5+2“-Schema: 5x100 + 2x0) (2). Koprimäre Endpunkte sind der kumulative Toxizitätsscore nach CTCAE v.4 sowie die Rate des molekularen Ansprechens (MMR) anhand der BCR-ABLIS-Kontrolle nach 2 Jahren. Als sekundäre Endpunkte wurden die Rate des MMR nach 6 und 12 Monaten sowie die Bewertung der Lebensqualität definiert (2).


DASFREE-Absetzstudie: Therapie-freie Remission möglich?

Die Frage, ob ein anhaltendes tiefes Dasatinib-induziertes Ansprechen nach Absetzen des TKI therapiefrei aufrecht erhalten werden kann, wird in der noch laufenden, einarmigen Phase-II-Studie DASFREE untersucht (3).

An der Studie nehmen 84 Patienten teil, die seit mind. 2 Jahren Dasatinib erhalten und sich seit mind. einem Jahr in tiefer molekularer Remission befinden (BCR-ABLIS ≤ 0,0032%; MR4,5). Als primärer Endpunkt gilt die MMR-Rate 12 Monate nach dem Absetzen von Dasatinib, explorative Endpunkte sind u.a. unerwünschte Ereignisse nach Absetzen bzw. Wiederaufnahme der Therapie sowie die MMR-Rate nach Wiederaufnahme (3).

Mit 54% befanden sich die meisten Patienten, die Dasatinib vor dem Absetzen als Erstlinientherapie erhalten hatten, nach einem Jahr weiterhin in einer MMR (13). Auch nach einem verlängerten Follow-up von 18 Monaten blieb dieser Wert unverändert (3). Im gesamten Studienkollektiv lag die Rate für ein rezidivfreies Überleben bei 48% (Abb. 1) (3). 35% der Patienten, die Dasatinib vor dem Absetzen in der Erstlinie bekommen hatten, verblieben nach 18 Monaten sogar weiterhin in MR4,5 (3). Alle Patienten, für die auswertbare Daten vorlagen, erreichten nach Wiedereinnahme von Dasatinib eine erneute MMR im Median nach knapp 2 Monaten. 13 Ereignisse bei 8 Patienten konnten in DASFREE als Absetzsyndrom identifiziert werden. Nahezu alle Symptome verschwanden entweder spontan oder konnten medikamentös zum Abklingen gebracht werden (3).
 
Abb. 1: DASFREE-Studie – Rezidivfreies Überleben (RFS) nach 18 Monaten (mod. nach (3)).
 Abb. 1: DASFREE-Studie – Rezidivfreies Überleben (RFS) nach 18 Monaten (mod. nach (3)).


Alltagstaugliche Einnahme erleichtert patientenindividuelle Therapie

Ein weiterer Vorteil für Dasatinib ist das einfache Einnahmeschema, sodass sich die Therapie gut und flexibel in den Alltag der Patienten integrieren lässt. Das erhöht wiederum die Lebensqualität.

Im Unterschied zu anderen TKI, deren Resorption je nach Lebensmittel stark gehemmt oder erhöht werden kann und daher die nüchterne Einnahme erfordert (14), wird Dasatinib nur 1x tägl. und unabhängig von Mahlzeiten eingenommen (4). Neben einer Filmtablette, die am Stück geschluckt werden muss, steht Dasatinib als Pulver zur Herstellung einer Suspension zur Verfügung (4). Das PFOS ist für Kinder und Jugendliche zugelassen. Diese neue Applikationsform stellt zudem für erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP, die Filmtabletten nicht schlucken können, eine Alternative zu diesen dar.


Mit freundlicher Unterstützung der Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Dr. med. Katrina Recker

Literatur:

(1) De Marchi F et al. Expert Rev Hematol 2017; 10:9-14.
(2) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02890784. Abgerufen am 28.5.2019
(3) Shah NP et al. Blood 2018;132(Suppl 1): 4253 + Poster.
(4) Fachinformation Sprycel®. Stand: März 2019.
(5) Ibrahim AR et al. Blood 2011;117:3733-36.
(6) Cortes JE et al. J Clin Oncol 2016;34:2333-40.
(7) DGHO-Leitlinie Chronische Myeloische Leukämie (CML). Stand Juni 2018.
(8) Baccarani M et al. European Blood 2013; 122:872-84.
(9) Mauro MJ et al. Blood 2018;132(suppl 1): 4258.
(10) Radich JP et al. J Natl Compr Canc Netw 2018;16:1108-35.
(11) Shah NP et al. Cancer Cell 2008;14:485-93.
(12) Tatsuro J et al. Blood J 2017;130(s1):1613.
(13) Shah NP et al. Blood 2017;130(Suppl 1): 314.
(14) Hochhaus A et al. Ann Oncol 2017;28 (Suppl. 4):iv41-5.


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