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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Oktober 2011 DGHO 2011: CML – Diagnostische Aspekte und 24-Monatsdaten der DASISION-Studie

Auch in der Ära von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der zweiten Generation bleiben zytogenetische Analysen unverzichtbar. In den neuen ELN-Remissionskriterien ist die Grauzone des suboptimalen Ansprechens nicht mehr definiert. Therapieversagen wird ausschließlich über zytogenetische Parameter definiert, so Prof. Thomas Lion, Wien. Die CCyR* (Complete cytogenetic response) wird unter Zweitgenerations-TKI schneller erreicht, so Lion. Das Erreichen einer CCyR sowie deren Stabilität bleiben prognostisch wichtige Parameter.
Liegen die BCR-ABL-Transkripte nach 3 Monaten über 10%, beträgt die Wahrscheinlichkeit für eine MMR** (Major Molecular Response) nurmehr 4%, führte er aus. Die MMR gilt weiterhin als Parameter für ein anhaltendes Therapieansprechen. Wird sie innerhalb von 18 Monaten erreicht, ist die Voraussetzung für eine CMR gegeben. Der Begriff CMR bedürfe allerdings einer sprachlichen Revision, so Lion, da der Ausdruck „complete“ einen endgültigen Zustand darstelle, der sich semantisch nicht mehr graduieren lasse. Da nun jedoch unter den neuen TKI tiefere Remissionen erreicht werden (4,5 Logstufen unter Nilotinib und Dasatinib gegenüber 4,0 unter Imatinib), biete sich der Ausdruck deep molecular response (DMR) an, so Lion. Diese Begrifflichkeit wird gegenwärtig diskutiert. Des Weiteren muss in Studien untersucht werden, ob eine CMR einen prognostischen Vorteil gegenüber der MMR hat und ob die Therapie in der CMR ausgesetzt werden könne.

Mutationsscreening prognostisch bedeutsam

Der Mutationsnachweis ist bei Patienten ohne andere Hinweise auf Resistenz ein wichtiger prognostischer Marker. Soverini et al. [2] konnten bestätigen, dass alle Ph+-Patienten bereits zum Diagnosezeitpunkt Mutationen der BCR-ABL-Kinase-Domäne aufweisen. Auch wenn diese nicht unmittelbar mit einer TKI-Resistenz assoziiert sind, ist davon auszugehen, dass sie zur Resistenz beitragen. Zur Überwachung des Therapieansprechens mutierter Subklone unter den neuen TKI gibt es mit der LD-PCR eine sensitivere Methode als bisher. Die Expansion solcher Subklone gehen einem BCR-ABL-Anstieg um Wochen voraus, so Lion. So tritt beispielsweise die klinisch bedeutsame Mutation T315I unter allen drei TKI Imatinib, Nilotinib und Dasatinib auf. Momentan ist eine homologe Stammzelltransplantation hier die einzige Behandlungsoption, bis neue TKIs (Ponatinib) zur Verfügung stehen. Es gibt auch eine Reihe von Mutationen, die nur unter einem TKI auftreten, z.B. T315A unter Dasatinib, hier wird der Patient auf Nilotinib umgestellt. Ein Patient mit Y253H-Mutation unter Nilotinib wiederum soll Dasatinib erhalten. Für den Mutationsnachweis werde gegenwärtig an einem Algorithmus gearbeitet, der ein Mutationsscreening bereits nach 3 Monaten TKI-Gabe vorsieht, um solche Subklone zu identifizieren, schloss er.

24-Monatsdaten: Dasatinib in der Erstlinientherapie weiterhin wirksam

Prof. Christian Junghanß, Rostock, stellte die 24-Monatsdaten der DASISION-Studie [2] vor, in der 519 Patienten mit CML in der chronischen Phase firstline entweder mit 100 mg Dasatinib (n=259) oder 400 mg Imatinib täglich behandelt wurden. 86% vs. 82% erreichten im Dasatinib-Arm eine CCyR, 64% vs. 46% eine MMR (im Zeitraum von median 15 Monaten gegenüber 36 Monaten unter Imatinib). Die MMR-Rate war unter Dasatinib im allen Hasford-Risikogruppen höher, so Junghanß. 2,3% vs. 5% progressierten in die Akzelerierte Phase/Blastenkrise. Bei den Patienten beider Gruppen, die eine MMR oder CMR erreicht hatten, gab es keine Transformation in die Akzelerierte Phase/Blastenkrise. Das Gesamtüberleben nach 24 Monaten war in beiden Gruppen vergleichbar mit 95,3% vs. 95,2%, ebenso die hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen. Auch nach zwei Jahren unter Dasatinib ist die Erstlinientherapie weiterhin wirksam, so Junghanß.

Therapieversagen durch mangelnde Adhärenz

Das optimale Ansprechen hängt besonders von der Adhärenz der Patienten ab. Mangelnde Adhärenz ist für Patienten unter langfristiger Imatinib-Therapie ein Hauptgrund für das Therapieversagen, so Dr. Susanne Saußele, Mannheim. Ein signfikanter Anteil der Patienten nimmt nicht die verschriebene Dosis ein, weil die Einnahme vergessen oder eigenmächtig ausgesetzt wird. Hier sind weitere Unterstützungs-maßnahmen angezeigt, wie beispielsweise eine bessere Aufklärung, Kommunikation zwischen Arzt und Patient und eine Erinnerung an die Medikamenteneinnahme via App oder ähnliches, betonte Saußele.

ab

*CCyR: als Endpunkt in DASISION definiert als Abwesenheit von Ph+-Metaphasen in standardisierten knochenmarkszytologischen Assessments
**MMR: als Endpunkt in DASISION definiert als BCR-ABL-Transkripte im peripheren Blut ≤ 0,1% IS, 3 Logstufen unter der standardisierten Baseline
***CMR: als Endpunkt in DASISION definiert als BCR-ABL-Transkripte im peripheren Blut ≤ 0,0032% IS, 4,5-Logstufen unter der standardisierten Baseline

Literatur:
1. Soverini S. et al. Haematologica 2011 96: 552-557; published online before print as doi:10.3324/haematol.2010.034173
2. Kantarjian H. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 6510)

BMS-Satellitensymposium „Eine neue Generation in der CML: Der Patient im Fokus“, 2.10.2011, DGHO, Basel

Quelle:


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