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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Dezember 2006 Aktuelle Aspekte in der Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms

Alexander Schmittel, Charité Campus Benjamin Franklin, Medizinische Klinik III (Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin), Berlin; Martin Reck, Zentrum für Pneumologie und Thoraxchirurgie, Onkologischer Schwerpunkt, Krankenhaus Großhansdorf.

Die Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms richtet sich am Tumorstadium aus. Im Stadium „limited disease“ (I-IIIb nach UICC) gilt das Regime aus Cisplatin plus Etoposid als Standardchemotherapie in Kombination mit einer Thoraxbestrahlung. Chemotherapie und Strahlentherapie sollten möglichst parallel als kombinierte Radiochemotherapie durchgeführt werden. Nach Erreichen einer kompletten Remission ist zusätzlich die prophylaktische Schädelbestrahlung indiziert. Im Stadium „extensive disease“ (IV nach UICC) stellt die systemische Chemotherapie die Standardtherapie dar. Hier stehen zahlreiche Chemotherapieprotokolle mit etwa gleicher Effektivität zur Verfügung. Hierzu zählen Cis- oder Carboplatin-haltige Kombinationen mit Etoposid sowie die Kombination aus Adriamycin, Cyclophosphamid und Vincristin (ACO). Neuere Substanzen wie z.B. die Topoisomerase-I-Inhibitoren Topotecan und Irinotecan befinden sich in der klinischen Prüfung. Zum jetzigen Zeitpunkt kann der Stellenwert dieser Substanzen in der Primärtherapie noch nicht abschließend beurteilt werden. Trotz hoher Ansprechraten in der Primärtherapie treten die meisten Rezidive innerhalb des ersten Jahres nach Abschluss der Primärtherapie auf. Rezidive sind weniger chemotherapiesensibel und prognostisch ungünstig. Für eine Zweitlinienchemotherapie mit Topotecan konnte ein Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen Supportivtherapie gezeigt werden. Topotecan und die Kombination aus Adriamycin, Cyclophosphamid und Vincristin sind in der Zweitlinienbehandlung gleich effektiv.
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Das kleinzellige Lungenkarzinom macht etwa 15 bis 25% aller Lungenkarzinome aus. In Deutschland ist jährlich mit ca. 10.000 Neuerkrankungen zu rechnen. Der Altersgipfel der Erkrankungen liegt zwischen dem 55. und 65. Lebensjahr. Männer sind etwa 5 mal häufiger als Frauen betroffen. Als Risikofaktor für das Entstehen eines kleinzelligen Lungenkarzinoms ist das Rauchen eindeutig identifiziert. Das Risiko nimmt mit der Anzahl der Packungsjahre zu. Etwa ein Drittel der Patienten werden im Stadium „limited disease“ und zwei Drittel im Stadium „extensive disease“ erstdiagnostiziert.
Das kleinzellige Lungenkarzinom ist eine chemotherapiesensible Erkrankung. Die Ansprechrate auf Chemotherapie liegt je nach Patientenkollektiv zwischen 60 und 95%. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten rezidiviert innerhalb eines Jahres nach Beginn der Primärtherapie. Das Ansprechen auf eine Zweitlinientherapie ist deutlich schlechter als auf die Primärtherapie. Das mediane Überleben liegt im Stadium „ limited disease“ zwischen 15 und 20 Monaten und im Stadium „extensive disease“ zwischen 8 und 10 Monaten.

Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung erfolgt wie beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom gemäß der UICC-Klassifizierung auf Basis der TNM-Klassifikation. Damit wird die Tumorausdehnung exakter beschrieben als nach der üblicherweise verwendeten Stadieneinteilung nach der Marburg-Klassifikation (Tabelle 1) oder der VALG (Veterans Administration Cancer Study Group)-Klassifikation (Tabelle 2) in die Stadien „limited“ und „extensive disease“. Die Stadieneinteilung bildet die Basis für die Festlegung des Therapiekonzepts und für die Prognoseabschätzung.
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Therapie im Stadium „limited disease“ (Stadium I-IIIb nach UICC)
Im Stadium „limited disease“ stellt die Kombination aus systemischer Chemotherapie und konsolidierender Strahlentherapie die Standardtherapie dar. Zahlreiche Studien konnten belegen, dass durch eine konsolidierende Strahlentherapie das Überleben der Patienten verbessert werden kann.
Als Standardtherapie gilt 4-6 Zyklen Cisplatin plus Etoposid möglichst kombiniert mit der Radiotherapie des Primärtumors und der Lymphabflusswege. Anthrazyklinhaltige Protokolle wie ACO oder Carboplatin-haltige Protokolle erlauben keine effiziente kombinierte Radiochemotherapie und sind unterlegen (1, 2).
Eine kombinierte Cisplatin- und Etoposid-haltige Radiochemotherapie ist einem sequentiellen Vorgehen bezüglich der Überlebenswahrscheinlichkeit überlegen (3-5). Eine zusätzliche Hyperfraktionierung der Radiotherapie kann die Behandlungsergebnisse weiter verbessern, führt aber zu einer erheblich höheren lokalen Toxizität (6) (Tabelle 3). Diese Beobachtungen werden durch eine kürzlich publizierte Metaanalyse unterstützt, die zeigen konnte, dass eine kurze Zeit zwischen dem ersten Tag der systemischen Chemotherapie und dem letzten Tag der Strahlentherapie mit einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben verbunden ist. Allerdings ist das kurze Zeitintervall mit einer höheren Inzidenz von schweren Oesophagitiden und einer erhöhten Knochenmarktoxizität verbunden (7).
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Somit ist die frühzeitige Kombination aus Thoraxbestrahlung und systemischer Chemotherapie im Stadium „limited disease“ (I-IIIb nach UICC) erstrebenswert. Die Altersverteilung der Erkrankung und die zum Teil erhebliche Komorbidität führen dazu, dass dieses multimodale Therapiekonzept nur für eine Subgruppe von Patienten anwendbar ist.
Einige Studien zur Therapieintensivierung, z.B. der Vergleich von vierwöchentlichem Standard-ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) mit zweiwöchentlichem, dosisdichtem ICE in gleicher Dosierung, konnte keinen Überlebensvorteil zu Gunsten einer Therapieintensivierung zeigen (8).
In einer randomisierten Phase-III-Studie, in der Patienten im Stadium „limited disease“ eine Chemotherapie mit nachfolgender konsolidierender Strahlentherapie erhalten hatten, zeigte sich ein Überlebensvorteil zu Gunsten der Kombination aus Paclitaxel, Carboplatin, Etoposidphosphat (TEC) gegenüber der Standardtherapie bestehend aus Vincristin, Carboplatin und Etoposidphosphat (CEV) (9). Der Stellenwert von Paclitaxel bei primär kombinierter Therapie ist bisher nicht definiert.
In Studien wird derzeit der Stellenwert der Operationen nach primärer Chemotherapie im Stadium „limited disease“ geprüft. Grundlage hierfür stellen Berichte über günstige Überlebensraten an selektionierten Patientengruppen dar (10, 11).
Ein immunologischer Ansatz zur Vakzinierung mit dem Anti-Idiotyp Antikörper Bec2 und BCG, konnte in einer randomisierten Phase-III-Studie keinen Vorteil gegenüber einer reinen Nachbeobachtung im Stadium „limited disease“ zeigen (12).

Prophylaktische Schädelbestrahlung Stadium „limited disease“ (Stadium I-IIIb nach UICC)
Die prophylaktische Schädelbestrahlung ist im Stadium „limited disease“ indiziert, wenn durch die Primärtherapie (kombinierte Radiochemotherapie oder sequentielle Therapie) eine komplette Remission der Erkrankung erzielt wurde (13-15). Durch die prophylaktische Schädelbestrahlung kann die Rezidivrate im ZNS gesenkt und möglicherweise auch das Überleben verbessert werden.
Ob die prophylaktische Schädelbestrahlung auch in Remission im Stadium „extensive disease“ einen Stellenwert hat, wird derzeit in klinischen Studien geprüft.

Erstlinientherapie im Stadium „extensive disease“ (Stadium IV nach UICC)
Im Stadium „extensive disease“ ist die primäre Chemotherapie die Behandlung der Wahl. Die Ansprechraten sind in Abhängigkeit vom Patientenkollektiv hoch mit 60-90%. Komplette Remission treten bei bis zu 20% der Patienten auf. Auch für Patienten mit oberer Einfluss-Stauung ist die primäre Chemotherapie die Therapie der Wahl wegen des schnellen und relativ sicheren Ansprechens.
Als Standardtherapie gilt die Polychemotherapie mit mindestens zwei Substanzen. Die Kombination aus Cisplatin plus Etoposid oder Carboplatin plus Etoposid oder Adriamycin, Cyclophosphamid und Vincristin (ACO) sind gleichwertig (16-18). Cisplatin und Carboplatin sind gleich effektive Substanzen im Stadium „extensive disease“ (19, 20). Als Standardbehandlungen gelten die Kombination aus Cisplatin plus Etoposid ( ± Vincristin ), die Kombination Carboplatin plus Etoposid (± Vincristin) oder die Kombination Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin (ACO). In der Regel werden 4 bis 6 Zyklen appliziert.
Durch eine Therapieintensivierung wie z.B. eine hochdosierte Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation werden die Behandlungsergebnisse nicht verbessert (21).
In einer prospektiv, randomisierten Phase-III-Studie an
614 Patienten zeigten sich im Stadium „extensive disease“ ein Überlebensvorteil und eine Verbesserung der Lebensqualität durch die Kombination aus Paclitaxel, Carboplatin und Etoposidphosphat (TEC) gegenüber der Therapie mit Vincristin, Carboplatin und Etoposidphosphat (CEV) (22) (Tabelle 4).
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Die Topoisomerase-I-Inhibitoren Topotecan und Irinotecan wurden in der Primärtherapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms im Stadium „extensive disease“ in mehreren prospektiv, randomisierten Phase-III-Studien untersucht. In einer ersten Studie aus Japan konnte ein Überlebensvorteil zu Gunsten der Kombination aus Cisplatin und Irinotecan gegenüber Cisplatin und Etoposid gezeigt werden (23). Die Patientenzahl dieser Studie war mit 154 Patienten gering. Grund hierfür war ein vorzeitiger Studienabbruch wegen des in der Zwischenauswertung nachgewiesenen Überlebensvorteils. In einer nordamerikanischen Phase-III-Studie mit einem anderen Dosierungsschema zeigte sich eine gleiche Effektivität der Kombination Irinotecan plus Cisplatin gegenüber Etoposid plus Cisplatin (24) (Tabelle 4). In einer eigenen randomisierten Phase-II-Studie fand sich eine geringere Toxizität und ein verbessertes progressionsfreies Überleben zu Gunsten der Kombination aus Irinotecan plus Carboplatin gegenüber Etoposid plus Carboplatin (25). In randomisierten Phase-III-Studien wird derzeit der Stellenwert von Irinotecan in Kombination mit Cisplatin und auch Carboplatin untersucht. Topotecan in oraler Formulierung in Kombination mit Cisplatin wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie mit Etoposid plus Cisplatin verglichen. Hier zeigten sich keine Unterschiede im Gesamtüberleben und in der Ansprechrate. Das Toxizitätsprofil beider Protokolle war etwas unterschiedlich (26) (Tabelle 4). Postremissionstherapien mit Zytostatika wie Topotecan haben im Stadium „extensive disease“ keine Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt (27).

Zweitlinientherapie
Kommt es unter laufender Erstlinientherapie zu einem Progress der Erkrankung oder tritt der Progress innerhalb von
3 Monaten nach Abschluss der Primärtherapie auf, so wird die Erkrankung meist als „refraktär“ bezeichnet. Tritt der Progress bzw. das Rezidiv der Erkrankung > 3 Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie auf, so liegt eine sog. „sensitive“ Erkrankung vor. Die Ansprechraten einer Zweitlinientherapie sind höher bei „sensitiver“ als bei „refraktärer“ Erkrankung.
Häufig wird in der zweiten Linie nach Platin- und Etoposidhaltiger Primärtherapie ein Anthrazyklin-haltiges Protokoll (z.B. ACO) eingesetzt. Tritt das Rezidiv > 9 bis 12 Monate nach Abschluss der Primärtherapie auf, ist ein erneuter Therapieversuch mit der Primärtherapie gerechtfertigt.
In einer randomisierten Phase-III-Studie konnte gezeigt werden, dass Topotecan einem Anthrazyklin-haltigen Regime bezüglich Ansprechrate und Überlebenszeit gleichwertig ist (Tabelle 5). Unter Topotecan wurde allerdings eine bessere Symptomkontrolle erzielt (28). Eine Zweitlinienchemotherapie mit Topotecan ist trotz einer geringen Ansprechrate von 7% einer reinen Supportivtherapie bezüglich des Gesamtüberlebens überlegen. In einer prospektiven randomisierten Phase-III-Studie an 141 auswertbaren Patienten zeigte sich ein medianes Überleben von 20 Wochen bei Patienten, die eine Monotherapie mit Topotecan erhalten hatten. Patienten im Arm mit alleiniger Supportivtherapie hatten ein medianes Überleben von 12 Wochen. Somit ist die Wirksamkeit der Zweitlinienchemotherapie auch formal nachgewiesen (29) (Tabelle 5). Zahlreiche Phase-II-Untersuchungen zeigten eine Wirksamkeit anderer Zytostatika, wie der Kombination aus Carboplatin und Irinotecan oder Carboplatin und Paclitaxel oder einer Gemcitabin- oder Bendamustin-Monotherapie (30-33).
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Fazit und Perspektiven
Das kleinzellige Lungenkarzinom ist eine chemotherapiesensible Erkrankung. Im Stadium „limited disease“ gilt für Patienten mit geringer Komorbidität und gutem Allgemeinzustand die primäre Kombination aus Chemotherapie und thorakaler Bestrahlung als Therapie der Wahl. Bei signifikanter Komorbidität bzw. reduziertem Allgemeinzustand der Patienten ist zunächst eine alleinige Chemotherapie angezeigt, die dann durch eine konsolidierende thorakale Bestrahlung komplettiert wird. Die prophylaktische Schädelbestrahlung ist in kompletter Remission nach Primärtherapie des Stadiums „limited disease“ indiziert.
Im Stadium „extensive disease“ ist die Ansprechrate auf die primäre Chemotherapie hoch, die Mehrzahl der Patienten rezidiviert jedoch innerhalb eines Jahres. Die Kombinationschemotherapien aus Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid oder Adriamycin, Cyclophosphamid und Vincristin sind gleich effektiv. Neuere Substanzen, wie die Topoisomerase-I-Inhibitoren Irinotecan und Topotecan werden derzeit in klinischen Studien zur Primärtherapie untersucht. Erste Ergebnisse zeigten, dass die Kombination aus Cisplatin und einem der beiden Topoisomerase-I-Inhibitoren gegenüber der Kombination aus Etoposid und Cisplatin gleichwertig sind. Ob sich Hinweise aus randomisierten Studien über einen Vorteil zugunsten von Irinotecan bestätigen lassen, wird derzeit in laufende Studien untersucht. Im Rezidiv bzw. im Progress nach primärer Chemotherapie ist eine erneute Chemotherapie angezeigt. Diese führt zu einer Überlebensverlängerung im Vergleich zu einer reinen supportiven Therapie. Am besten untersucht ist die Zweitlinientherapie mit Topotecan. Diese ist gleich effektiv wie eine Anthrazyclin-haltige Therapie. Neuere Substanzen wie Topoisomerase-I-Inhibitoren, Taxane, Gemcitabin und Bendamustin zeigten in Phase-II-Studien Wirksamkeit. Um die Behandlungsergebnisse weiter zu optimieren und die Toxizitäten zu reduzieren, sollte die Behandlung von Patienten mit kleinzelligen Lungenkarzinomen in klinischen Studien erfolgen.

Quelle: Literatur
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2. Wolf, M., K. Havemann, R. Holle et al.: Cisplatin/etoposide versus ifosfamide/etoposide combination chemotherapy in small-cell lung cancer: a multicenter German randomized trial. J Clin Oncol 1987; 5:1880–9.
3. Murray, N., P. Coy, J.L. Pater et al.: Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1993; 11:336–44.
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7. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM, Minken A, Wanders R, Lutgens L, Hochstenbag M, Boersma L, Wouters B, Lammering G, Vansteenkiste J, Lambin P. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 1057-63.
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