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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. Februar 2018 AML: MRD-Detektion durch NGS als starker unabhängiger Prädikator für Rezidiv und Überleben

Im Knochenmark verbleibende Leukämie-spezifische Mutationen gelten bei morphologischer Komplettremission nach Induktionstherapie als Ursache für ein Rezidiv. Persistierende Mutationen könnten jedoch auch ein Zeichen für klonale Hämatopoese sein, analog zur altersbedingten klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potential (CHIP) in Gesunden. Zur Zeit ist noch nicht bekannt, welche persistierenden somatischen Mutationen und in welchem Umfang diese nach der Induktionstherapie zu einem AML-Rezidiv beitragen. Eine prospektive Studie mit 482 AML-Patienten wendete Next-Generation Sequencing (NGS) an.
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Obwohl die meisten Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) nach einer Induktionstherapie eine komplette morphologische Remission erreichen, bleiben die Rezidiv-Raten hoch. Es hat sich gezeigt, dass die molekulare Detektion der minimalen residuellen Resterkrankung (MRD) zur Rezidiv-Vorhersage mittels PCR-basierten Technologien auf ganz spezifische, genetisch definierte Subgruppen limitiert ist. NGS hat den Vorteil, dass es die Beurteilung einer breiten Palette krankheitsbezogener Genmutationen in einem einzelnen Assay erlaubt.

Bei Diagnose wiesen 430 von 482 (89,2%) AML-Patienten somatische Driver-Mutationen auf. Bei 51,4% wurden persistierende Mutationen im Knochenmark bei morphologischer CR mit hoch variablen Varianten-Allel-Frequenzen (VAF 0,0002-0,47) entdeckt, vorwiegend in DNMT3A (78,7%), TET2 (54,2%) und ASXL1 (51,6%). Diese persistierenden Mutationen in DNMT3A, TET2 und ASXL1 (DTA) in der Trainingskohorte waren nicht assoziiert mit der Rezidiv-Inzidenz bei irgendeinem VAF Cut-off, was auf klonale Hämatopoese statt auf ein bevorstehendes Rezidiv hindeutet. Im Gegensatz dazu wurde in der Subgruppe der AML-Patienten mit persistierenden DTA-Mutationen eine signifikante Korrelation mit Rezidiv beobachtet, wenn jede andere persis-tierende nicht-DTA-Mutation berücksichtigt wurde (Trainingskohorte: 5-Jahres-CIR (kumulative Rezidiv-Inzidenz) 76,4% vs. 39,4%; p=0,002).

In der Trainingskohorte war NGS MRD, definiert als persistierende nicht-DTA-Mutationen, stark assoziiert mit dem Rezidiv-Risiko (p=0,001). Dies konnte in der Validierungskohorte bestätigt werden. Eine Multivariablen-Analyse der Daten von allen 430 AML-Patienten adjustiert nach Alter, WBC, ELN2017-Risiko und benötigter Anzahl an Induktionszyklen, um eine CR zu erreichen, zeigte, dass NGS MRD fundierte, unabhängige prognostische Signifikanz für ein Rezidiv (p<0,001) und das Gesamtüberleben (HR=1,64; 95%-KI: 1,18-2,27; p=0,003) ausdrückt. In Sensitivitätsanalysen mit zeitabhängiger Korrektur für allogene Stammzelltransplantation blieb NGS MRD ein starker Prädikator für Rezidiv und Überleben.

NGS MRD ist praktisch bei allen neu diagnostizierten Erwachsenen mit AML anwendbar.

Quelle: Jongen-Lavrencic M et al. Late-Breaking Abstract Session, Abstract LBA-5, ASH 2017.


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