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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. März 2019
Seite 3/5

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Molekularpathologisch (Tab. 6) zeigen NIFTP häufig RAS-Mutationen, gelegentlich BRAF-K601E-Mutationen sowie Rearrangements von PAX8/PPARg und THADA (1). Neben dem routinemäßig durchzuführenden Ausschluss einer klassischen BRAF-V600E-Mutation sind der Nachweis von TERT- und/oder p53-Mutationen weitere Ausschlusskriterien. Differential-diagnostisch muss die NIFTP in erster Linie von vollständig gekapselten PTC (Abb. 1C und D) abgegrenzt werden.

 
Tab. 6: Molekularpathologische Veränderungen bei gekapselten/ungekapselten Tumoren der Schilddrüse mit follikulärem Aufbau. - =zwingend negativ, (+)=fragliche Positivität, + =einzelne Fälle, ++ =häufiger, +++ =regelmäßig, FV-PTC=follikuläre Variante des papillären Karzinoms
  Follikuläres
Adenom
FT-UMP NIFTP WDT-UMP Gekaps.
FV-PTC
Ungekaps.
FV-PTC
BRAF-V600E-Mutation - - - - + +
BRAF-K601E-Mutation + + + + ++ +
NRAS-Mutationen ++ ++>/td> +++ +++ +++ +++
HRAS-Mutationen + + +++ ++ +++ +++
KRAS-Mutationen - - +++ ++ +++ +++
PTEN-Mutationen +++ ? ? ? ? +
TERT-Mutationen (+) (+) - (+) + +
RET/PTC-Fusionen (+) (+) - + ++ ++
PAX8/PPARg-Fusionen ++ ++ + + + -
ALK-Fusionen - - - - + +
NTRK-Fusionen - - - - + +
BRAF-Fusionen - - - - + +


In Europa und Nordamerika geht man davon aus, dass 10-20% der bisher als PTC klassifizierten Tumoren einer NIFTP entsprechen. Dies betrifft zwischenzeitlich auch papilläre Mikrokarzinome mit den beschriebenen Kriterien der NIFTP (19, 20), die dementsprechend als -Mikro-NIFTP bezeichnet werden (18).


Maligne Schilddrüsentumoren (Karzinome)

Schilddrüsenkarzinome mit Follikelzell-Differenzierung können in differenzierte Karzinome (PTC, FTC, DTC-NOS, Hürthle-Zellkarzinom), gering differenzierte (PDTC) und anaplastische Karzinome (ATC) unterteilt werden. Dadurch erübrigt sich ein weiteres Grading, d.h. PTC, FTC, DTC-NOS und Hürthle-Zellkarzinome sind per se immer gut differenzierte Karzinome (1).


Papilläre Karzinome (PTC)

Das PTC ist ein maligner epithelialer Tumor mit Zeichen der Follikelzell-Differenzierung und einer Reihe distinkter Kernmerkmale (Tab. 3). Das PTC ist üblicherweise invasiv. Papillen, Invasion oder zytologische Merkmale des PTC sind zur Diagnose notwendig (ICD-O-Code 8260/3).

Der Nachweis von echten Papillen und/oder Invasion als zusätzliche Diagnosekriterien wurde durch die Einführung der NIFTP zwingend notwendig, da die charakteristischen Kernkriterien, deren Nachweis nach der WHO-Klassifikation 2004 (4) alleine bereits zur Diagnose eins PTC ausreichten, nunmehr kein für die Diagnose des PTC exklusiv ausreichendes Kriterium sind.

Bei den morphologischen Varianten des PTC wird nun auf die Mischformen mit anders differenzierten Tumortypen verzichtet (1); dafür wurden weitere histologische Varianten des PTC aufgenommen (Wiedereinführung der gekapselten Variante, Hobnail-Variante, die sehr seltene spindelzellige Variante, Warthin-ähnliche Variante). Die häufig mit einer FAP assoziierte kribriform-Morula-artige Variante wird nunmehr explizit mit Keimbahnmutationen des APC-Gens assoziiert; die kribriform-Morula-artige Morphologie findet sich interessanterweise auch gehäuft bei Tumoren mit DICER1- und PTEN-(Keimbahn)-Mutationen.

Die im Rahmen der molekularen Charakterisierung von PTC durch das TCGA (The Cancer Genom Atlas)-Konsortium gewonnenen molekulargenetischen Ergebnisse (20) zeigen, dass PTC offensichtlich 2 sich gegenseitig praktisch ausschließende molekulare Signaturen aufweisen: Eine BRAF-ähnliche Signatur (fast zwei Drittel der PTC; überwiegend BRAF-V600E-Mutation und seltener diverse Fusionsgene mit BRAF oder RET) und eine RAS-ähnliche Signatur (13% der PTC; H/K/NRAS-Mutationen, EIF1AX-Mutationen und verschiedene seltene Mutationen des BRAF-Gens wie z.B. die BRAF-K601E-Mutation) führen auch zu unterschiedlichen morphologischen Phänotypen (die follikuläre Variante des PTC ist z.B. deutlich häufiger mit der RAS-ähnlichen Signatur assoziiert). Im Vergleich zu anderen humanen Malignomen zeigen PTC eine auffallend niedrige Rate an kumulativen Mutationsereignissen; dies dürfte auch die Ursache für den indolenten biologischen Verlauf in der bei weitem überwiegenden Zahl der PTC sein (21).

 
Abb. 1A: Nicht-invasive follikuläre Neoplasie mit PTC-äquivalenten Kernmerkmalen (NIFTP) – vollständig follikulär aufgebauter gekapselter Tumor mit den charakteristischen Kernen des papillären Karzinoms ohne Invasionszeichen (HE x 50).
Abb. 1A: Nicht-invasive follikuläre Neoplasie mit PTC-äquivalenten Kernmerkmalen (NIFTP).
 
Abb. 1B: Vollständig follikulär aufgebauter gekapselter Tumor mit den charakteristischen Kernen des papillären Karzinoms. Obwohl der Tumor keine Invasionszeichen zeigt (und damit einem NIFTP entsprochen hätte), musste er aufgrund des immunhistochemischen Nachweises einer BRAF-V600E-Mutation als gekapseltes papilläres Karzinom, follikuläre Variante, klassifiziert werden (VE1-Immunhistochemie x 100).
Abb. 1B: Vollständig follikulär aufgebauter gekapselter Tumor mit den charakteristischen Kernen des papillären Karzinoms.
 
Abb. 1C: Großer gekapselter und follikulär gebauter Tumor mit den Kernmerkmalen des papillären Karzinoms, ohne Invasionszeichen. Fokal fanden sich eindeutige Papillen (Abb. 1D), wodurch dieser Tumor als gekapseltes papilläres Karzinom, follikuläre Variante klassifiziert wurde (HE x 25).
Abb. 1C: Großer gekapselter und follikulär gebauter Tumor mit den Kernmerkmalen des papillären Karzinoms
 
Abb. 1D: Eindeutige Papillen in dem in Abbildung 1C gezeigten follikulär gebauten Tumor mit den Kernmerkmalen des papillären Karzinoms. Das papilläre Karzinom wurde anhand der Kombination der charakteristischen Kerne und der Papillen diagnostiziert (HE x 200).
Abb. 1D: Eindeutige Papillen in dem in Abbildung 1C gezeigten follikulär gebauten Tumor mit den Kernmerkmalen des papillären Karzinoms.



Diagnostisch beweisend für ein PTC sind eine klassische BRAF-V600E-Mutation sowie Rearrangements von RET und NTRK (Tab. 4). Der Nachweis dieser genetischen Alterationen bei weniger differenzierten epithelialen Malignomen (PDTC, ATC) spricht für eine Entstehung dieser Tumoren aus einem PTC.

Die in fortgeschrittenen PTC beschriebenen TERT-Promoter-Mutationen, auch in Kombination mit BRAF-Mutationen (22-24), könnten zukünftig zur Einschätzung der Tumorbiologie und Therapie-Stratifizierung eine hohe klinische Relevanz erlangen. 5-15% der PTC zeigen entsprechende Mutationen im TERT-Promoter (20, 24-26). Im Gegensatz zu TERT ist die BRAF-V600E-Mutation per se in der Metaanalyse kein unabhängiger Prognose-Parameter (1).

 

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