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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2011

10 Jahre Imatinib bei Gastrointestinalen Stromatumoren:

Welche Bedeutung hat Imatinib für die GIST-Behandlung?

Der Tyrosinkinasehemmer Imatinib revolutionierte die Therapie einer der bislang am schwersten behandelbaren Tumorerkrankungen, der Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST). Im Rahmen der Sarkomkonferenz im März 2011 wurden in Berlin fünf Experten befragt, die die Entwicklungen der letzten zehn Jahre mitverfolgt und aktiv geprägt haben.
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Aus Sicht klinischer Onkologen

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PD Dr. Peter Reichardt, Bad Saarow

„Im Rahmen der EORTC-Studie haben wir vor über zehn Jahren die ersten GIST-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung mit Imatinib behandelt. Bereits nach wenigen Wochen wurde uns damals klar, dass durch diese Therapie Verbesserungen in einem nicht erwarteten Ausmaß erzielt werden konnten. Imatinib war die erste zielgerichtete Therapie in der Behandlung von soliden Tumoren, die ausgehend von der Tumorpathogenese auf einen bestimmten molekularen Angriffspunkt hin entwickelt wurde. Damit hatte die Einführung von Imatinib einen fundamentalen Einfluss auf die nachfolgenden onkologischen Forschungsstrategien.

Aufgrund der ausgezeichneten Resultate der Phase-III-Studien ist nach den ESMO-Leitlinien Imatinib 400 mg/Tag die Standardtherapie bei fortgeschrittenen GIST. Weiterhin sehen die Leitlinien eine adjuvante Behandlung mit Imatinib 400 mg/Tag für Patienten mit c-KIT-positiven GIST und einem signifikanten Rezidivrisiko vor. Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren, bei denen die Resektion zu einem größeren Funktionsverlust führen würde, sollten grundsätzlich mit Imatinib vorbehandelt werden, um eine weniger eingreifende Operation zu ermöglichen. In die Leitlinienversion 2011 wird der Mutationsstatus noch stärker einfließen. Auch die Empfehlungen zur adjuvanten Therapiedauer werden präzisiert. Wegweisend in dieser Frage könnten die im Juni auf dem ASCO 2011 erwarteten Ergebnisse einer deutsch-skandinavischen Studie sein, in der eine ein- mit einer dreijährigen Behandlung verglichen wurde.“



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Dr. Marcus Schlemmer, München

„Erst vorgestern habe ich den Brief eines Patienten in den Händen gehalten, bei dem wir 1999 ein Leiomyosarkom diagnostiziert hatten. Er wurde gastrektomiert und erhielt Chemotherapie. Ein Jahr später entwickelte er Lebermetastasen und wir entnahmen erneut eine Biopsie. Den damaligen Fortschritten der Immunhistochemie war es zu verdanken, dass wir daraufhin die Diagnose korrigieren konnten. Der Patient hatte kein Leiomyosarkom, sondern einen GIST. Wir haben dann mit der Imatinib-Behandlung begonnen und die Erkrankung blieb bis heute progressionsfrei. Der Patient kann unter dieser Medikation ein relativ normales Leben führen. Solche langen und guten Verläufe sind nicht die Regel, und doch ist Imatinib eines der wenigen Medikamente, mit deren Einführung sich bei einer soliden Tumorerkrankung das Überleben der Patienten dramatisch verbessert hat. In der Ära vor Imatinib überlebten Patienten mit metastasierten GIST durchschnittlich ein Jahr, heute sind es etwa fünf Jahre.

Auch heute noch werden GIST oft erst im fortgeschrittenen Stadium erkannt. Wenn unter der Erstlinientherapie mit Imatinib mit 400 mg/Tag ein echter Progress vorliegt, würden wir die Dosis auf 800 mg/Tag erhöhen und wenn der Patient dann weiter progredient ist, Sunitinib einsetzen. Ausnahmen sind die sehr seltene PDGFR D842V-Mutation, bei der Imatinib nicht wirken würde und die c-kit Exon-9-Mutation, bei der von vornherein Imatinib 800 mg/Tag angezeigt ist. Folglich ist die Mutationsanalyse dringend zu empfehlen, da sie therapieentscheidend sein kann.“

Aus Sicht der Pathologin

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Prof. Dr. Eva Wardelmann, Köln

„Dank Immunhistochemie kann die Diagnose GIST heute zuverlässig gestellt werden. Außerdem werden auch die für die Einschätzung der Prognose entscheidenden Parameter von uns evaluiert. Die Mutationsanalyse ist zwar noch nicht Bestandteil des Klassifikationssystems, wird aber explizit empfohlen, zumindest für Tumoren mit hohem und intermediärem Risiko, denn das sind die vorrangigen Kandidaten für eine adjuvante Therapie. Bei Patienten mit fortgeschrittenen GIST wird die Mutationsanalyse nach den ESMO-Leitlinien dringendst empfohlen, da Typ und Lokalisation der Mutation therapieentscheidend sind. Die molekulare Analyse kann zwar noch nicht an jedem Institut durchgeführt werden, aber es gibt mittlerweile eine gute Zentralisierung und einen regelmäßigen Ringversuch, wie übrigens auch für CD117, dem wichtigsten immunhistochemischen Marker bei GIST. Durch die fortlaufenden Ringversuche konnte über die Jahre hinweg eine Verbesserung der Diagnostik erreicht werden. Um in Zukunft noch besser einschätzen zu können, welche Patientengruppen von einer bestimmten Therapie profitieren, ist eine Standardisierung der tumorbezogenen Parameter unerlässlich. Dafür sind internationale Leitlinien hilfreich. Die Standardisierung der Mitosezählung, dem bei GIST mit Abstand wichtigsten Prognoseparameter, ist dafür ein gutes Beispiel. Bisher variierte die Größe des Gesichtsfelds, das für die Mitosezählung ausgewertet wurde – je nach verwendetem Mikroskop zwischen 5 und 10 mm2. Ich habe dafür plädiert, dass 10 mm2 als Standard definiert werden, und so ist das in den ESMO-Leitlinien von 2010 auch umgesetzt worden.“

Aus Sicht des Chirurgen

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Prof. Dr. Peter Hohenberger, Mannheim

„Imatinib hat eine enorme Bedeutung im Hinblick auf das Überleben von Patienten mit metastasierten GIST. Diesen Betroffenen konnte man früher eigentlich überhaupt nicht helfen, da sie weder auf Chemo-, Strahlentherapie oder intraperitoneale Behandlungen angesprochen haben. Zudem hat Imatinib eine erhebliche Bedeutung für Patienten mit großen Primärtumoren. Früher wurden bei solchen Tumoren oft multiviszerale Resektionen durchgeführt. Vielen Patienten wurde der Magen komplett entfernt und trotzdem hatten sie nur geringe Heilungschancen. Heute können wir solche Tumoren durch eine sechsmonatige neoadjuvante Imatinib-Therapie verkleinern und devaskularisieren. Bei 75% dieser Patienten kann damit die Primärtumorresektion auf ein viel geringeres Resektionsausmaß beschränkt werden. Außerdem kann meist ohne Bluttransfusionen operiert werden und die Resektionen ziehen eine deutlich geringere Morbidität nach sich.

Die konkreten Therapieoptionen begünstigen dabei ein interdisziplinäres Vorgehen: Der Gastroenterologe entdeckt GIST häufig in der Blutungssituation. Nach Einleitung einer medikamentösen Therapie sistiert die Blutung in der Regel und das Risiko, einen blutungsstillenden Notfalleingriff durchführen zu müssen, sinkt. Der medizinische Onkologe behandelt die Patienten medikamentös und der Chirurg kommt daraufhin mit einem geringeren Resektionsumfang aus.“

Aus Sicht des Patientenvertreters

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Markus Wartenberg, Bad Nauheim

„Als es Imatinib noch nicht gab, galt GIST als eine der am schwersten therapierbaren Tumorerkrankungen. Heute sehen wir etliche Betroffene, die dank der Imatinib-Therapie seit über 10 Jahren ein nahezu normales Leben führen. Inzwischen geben viele dieser Patienten ihre Erfahrungen in unserer Organisation weiter und machen so anderen Betroffenen Mut. Nichtsdestotrotz haben wir noch immer Patienten, deren Erkrankung nach wenigen Jahren fortschreitet. Besonders für diese Gruppe brauchen wir dringend weitere Therapieoptionen.

Mit Imatinib wurde eine orale Antitumortherapie zur GIST-Behandlung eingeführt. Daraus ergeben sich besondere Anforderungen an die Patienten und das Behandlungsteam: Der Betroffene trägt – im Gegensatz z.B. zu Patienten, die eine Chemotherapie per Infusion erhalten – eine Mitverantwortung für den Therapieerfolg: Er ist für die regelmäßige Einnahme seiner Medikamente selbst zuständig. Der Arzt wiederum sollte sich genügend Zeit nehmen, etwa um den Betroffenen zu informieren, für die Vorbeugung von und den Umgang mit Nebenwirkungen und nicht zuletzt für ein fachgerechtes Dosismanagement. Die Behandlung von GIST-Patienten erfordert vom Arzt somit eine professionelle Organisation der Therapie mit einem hohen Maß an fachlicher und kommunikativer Kompetenz. Deswegen empfehlen wir Patienten, sich in Zentren behandeln zu lassen, die bei GIST viele Erfahrungen und Engagement bieten können.“
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