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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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17. Februar 2017

Update ASH: Wie lässt sich die CML-Behandlung optimieren?

Durch die Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) hat sich die Prognose von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) deutlich verbessert: Mittlerweile haben viele CML-Patienten in chronischer Phase unter der modernen TKI-Therapie eine fast normale Lebenserwartung (1). Strategien für eine therapiefreie Remission werden unter Studienbedingungen ebenfalls evaluiert. Im Therapiealltag sind zudem Lösungsansätze gefragt, von denen auch diejenigen Patienten profitieren, für die eine Absetzstrategie zunächst nicht im Vordergrund steht.

Ein hoher Anteil der CML-Patienten in chronischer Phase erreicht unter der Erstlinientherapie mit einem modernen TKI ausgezeichnete Gesamtüberlebensraten, die auch nach einer längeren Beobachtungsdauer erhalten bleiben: In der finalen Analyse der Phase-III-Studie DASISION (DASatinib versus Imatinib In treatment-Naive CML patients) betrug die geschätzte 5-Jahres-Rate zum Gesamtüberleben (OS, overall survival) unter dem BCR-ABL-Kinaseinhibitor Dasatinib (Sprycel®) 91% vs. 90% unter Imatinib (Hazard Ratio, HR=1,01; 95%-Konfidenzintervall, KI: 0,58-1,73) (2). Dabei erreichten Patienten, die mit dem ersten TKI der zweiten Generation in Erstlinie behandelt wurden, signifikant höhere kumulative 5-Jahresraten für eine gute molekulare Remission (MMR, major molecular response: 76 vs. 64%; p=0,0022) bzw. eine tiefe molekulare Remission (MR4,5: 42 vs. 33%; p=0,0251) als Patienten unter dem Erstgenerations-TKI Imatinib (2). Die tiefen und schnellen molekularen Remissionen unter der Therapie mit Zweitgenerations-TKI erhöhen die Chancen, die Behandlung eines Tages auch absetzen zu können (3). 

 

Interimsanalyse: DASFREE-Studie

Während der 58. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego wurden die ersten Zwischenergebnisse zu einer offenen, einarmigen Phase-II-Studie vorgestellt, in der eine potenzielle Absetzstrategie für Patienten erprobt wird, die unter Dasatinib eine stabile tiefe molekulare Remission MR4,5 erreicht haben (3): In DASFREE (CA180-406/NCT01850004) wurden erwachsene CML-Patienten erfasst, die sich im Prä-Screening seit mindestens 9 Monaten in einer Dasatinib-induzierten MR4,5 befunden hatten und während der Screening-Phase seit mindestens zwei Jahren mit Dasatinib in Erst- oder späteren Therapielinien behandelt wurden bzw. vor Studieneinschluss mindestens ein Jahr lang unter Dasatinib eine MR4,5 gezeigt hatten (n=84). 

Die Studienpatienten unterbrechen die Behandlung mit Dasatinib begleitet von einer engmaschigen molekularen Kontrolle (zentrales BCR-ABL-Monitoring im ersten Jahr jeden Monat, danach alle 3 Monate). Primärer Studienendpunkt ist die Beibehaltung der MMR nach 12 Monaten, das geplante Follow-up soll bis zu fünf Jahre umfassen (3). Im Rahmen der aktuellen Interimsanalyse konnten 30 Patienten ausgewertet werden, die mindestens ein Jahr lang ab der Beendigung der Dasatinib-Einnahme nachbeobachtet wurden. Das mediane Alter der Patienten lag bei 51 Jahren, die mediane Zeitdauer zwischen Diagnose und Therapie-unterbrechung bei 71 Monaten. Zu nahezu gleichen Teilen hatten die Patienten Dasatinib in Erstlinie (n=14) oder in Zweitlinie (n=15) erhalten sowie ein Patient in Drittlinie (3). Die Mehrheit der Patienten (63%) behielt die MMR auch nach 12 Monaten Therapieunterbrechung bei, darunter häufiger Patienten mit einer vorherigen Dasatinib-Therapie in Erstlinie (71%) als in einer späteren Therapielinie (56%) (Abb. 1). Transformationen oder Todesfälle wurden während dieser Zeit nicht beobachtet. Bei Patienten, die einen vorzeitigen Verlust der MMR erlitten, wurde die Behandlung mit Dasatinib gemäß dem Studiendesign wieder aufgenommen: Von ihnen erreichten alle Patienten unter Dasatinib nach einer medianen Therapiedauer von drei Monaten eine erneute tiefe molekulare Remission (MR4,5). Tendenziell waren Patienten, die ihre MMR nach dem Absetzen von Dasatinib bis zum Zeitpunkt der Interimsanalyse aufrechterhielten, im Vorfeld bereits länger mit TKI behandelt worden als Patienten, die ihre MMR im Rahmen von DASFREE verloren (3). Bei der Mehrheit der Patienten ereignete sich der MMR-Verlust innerhalb der ersten sechs Monate. Bei Patienten, die ihre Behandlung daraufhin wiederaufnahmen, zeichneten sich weder neue Sicherheitssignale unter Dasatinib ab, noch wurde ein Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen notwendig (3).

Abb. 1: DASFREE-Interimsanalyse (n=30): rezidivfreies molekulares Überleben nach 12 Monaten (nach (3)).
Abb. 1: DASFREE-Interimsanalyse (n=30): rezidivfreies molekulares Überleben nach 12 Monaten (nach (3)).

 

„Wochenendpause“ statt Therapieabbruch

Unter einer langfristigen TKI-Therapie können hohe Remissionsraten erreicht werden. Aber die klinische Therapierealität zeigt, dass nur ein Teil der Patienten für eine „TKI-freie“ Remission in Frage kommt. Deshalb spielt die Verträglichkeit einer CML-Langzeittherapie eine große Rolle. Sämtliche der heute verfügbaren TKIs zeigen sich mit verschiedenen substanzspezifischen Nebenwirkungsprofilen assoziiert (4). Besonders in der Initialphase der CML-Therapie kann bei Nebenwirkungen von Grad 3/4 eine vorübergehende Therapieunterbrechung oder Dosisanpassung erforderlich werden, bei etwa 10% der Patienten kommt es auch zum Therapieabbruch (4).

Dasatinib zeichnet sich durch ein pharmakokinetisches Profil aus, das sich für eine bewusst gewählte „Drug-Holiday“-Strategie anbietet: Die bio-logische Rationale für ein Einnahmeschema mit Therapiepause ist die in vitro dokumentierte, bereits nach kurzer Behandlungsdauer ausreichend potente Zytotoxizität von Dasatinib gegenüber CML-Zellen (5). Eine retrospektive Studie mit 33 Patienten legte nahe, dass die Behandlung mit dem hochpotenten BCR-ABL-Kinaseinhibitor trotz der kurzen Halbwertszeit von 3-5 Stunden mehrtägige Therapiepausen erlauben könnte, ohne Verlust an Effektivität (6). Der pragmatische Ansatz einer Einnahmestrategie mit „Wochenendpause“ könnte z.B. Patienten mit erhöhten Nebenwirkungsrisiken zugutekommen und zur weiteren Optimierung der Krankheitskontrolle dienen: Die Patienten würden von einer Reduktion der kumulativen, wöchentlichen Therapiedosis sowie Verbesserung des Therapieansprechens profitieren (6). Die intermittierende Therapiestrategie ist daher Gegenstand der Phase-III-Studie DasaHIT (Dasatinib Holiday for Improved Tolerability, NCT02890784), einer prospektiven Dosisoptimierungsstudie mit Dasatinib bei CML-Patienten in chronischer Phase (Abb. 2). Die Deutsche CML-Studiengruppe untersucht unter Leitung von Professor Andreas Hochhaus, Jena, ob das alternative Einnahmeschema („5+2“-Dosisschema), bei dem die Patienten Dasatinib nur an fünf Tagen in der Woche bei einer 2-tägigen Wochenendpause einnehmen, mit der herkömmlichen Dauertherapie bei täglicher Medikation vergleichbar wirksam, jedoch besser verträglich ist (7). Etwa 300 erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase, einer Resistenz oder Verträglichkeitsproblemen gegenüber der Vortherapie sollen in die multizentrische, randomisierte und prospektive Studie eingeschlossen werden. Zu den primären Studienzielen gehört die Erfassung eines kumulativen Toxizitätsscores und der molekularen Ansprechrate (MMR) nach zwei Jahren Behandlung mit Dasatinib (Abb. 2) (7).

Abb. 2: Studiendesign der neuen, prospektiven Studie zum „5+2“-Einnahmeschema mit Dasatinib (nach (7)).
Abb. 2: Studiendesign der neuen, prospektiven Studie zum „5+2“-Einnahmeschema mit Dasatinib (nach (7)).

 

Weniger metabolische Off-Target-Komplikationen?

Bei Dasatinib zählen Pleuraergüsse oder hämatotoxische Effekte wie Thrombozytopenien zu den häufigeren Nebenwirkungen, die am ehesten eine Therapieunterbrechung oder Dosisanpassung erforderlich machen (2). Dagegen scheinen Veränderungen der Stoffwechselsituation, die zu den längerfristigen sog. „Off-target“-Komplikationen zählen, unter Dasatinib seltener aufzutreten als z.B. unter Nilotinib. Für eine retrospektive Analyse der US-Krankenversicherungsdaten von 2.650 Patienten mit CML wurden zwei Kohorten gebildet, um einen neu aufgetretenen Diabetes mellitus von Typ 2 (T2DM, Kohorte 1) oder Hyperlipidämie (HLD, Kohorte 2) nach dem TKI-Therapiestart zu erfassen (8). Jeweils ungefähr zur Hälfte wurden die Patienten in Erstlinie (54%) bzw. Zweitlinie (46%) behandelt. Dabei wurden 37% mit Nilotinib und 63% mit Dasatinib behandelt. Im Ergebnis war die Inzidenzrate pro 1.000 Personenjahre für einen T2DM unter Nilotinib höher als unter Dasatinib (40,4 vs. 17,6) bzw. das T2DM-Risiko gegenüber Dasatinib signifikant erhöht (HR=2,77; 95%-KI: 1,58-4,86; p=0,004) (8). Das mediane Follow-up umfasste für Dasatinib-behandelte Patienten 216 Tage sowie 245 Tage mit Nilotinib. Auch in Bezug auf die Entwicklung einer HLD zeigten Nilotinib-behandelte Patienten eine höhere Inzidenzrate als unter Dasatinib (74,6 vs. 46,4 pro 1.000 Personenjahre; HR=1,75; 95%-KI: 1,07-2,87; p=0,025) (8). Diese Erkenntnisse könnten künftig eine größere Rolle bei der Wahl der CML-Therapie spielen.

 

Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb

Dr. Yuri Sankawa
Literatur:

(1) Bower H et al. J Clin Oncol 2016; 34:2851-57.
(2) Cortes JE et al. J Clin Oncol 2016; 34:2333-40.
(3) Shah NP et al. ASH 2016, Poster #1895.
(4) Baccarani M et al. Blood 2013; 122:872-884.
(5) Shah NP et al. Cancer Cell 2008; 14:485-93.
(6) La Rosée P et al. Ann Hematol 2013;92: 1345-50.
(7) Deutsche CML-Studiengruppe. DasaHIT-Studie. Synopse.
(8) Franklin M et al. ASH 2016, Poster #4766.

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