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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. April 2011

Stellenwert der Erhaltungstherapie beim NSCLC

Martin Sebastian, Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz.

Seit vielen Jahren wird in klinischen Studien versucht, die Rolle einer Erhaltungstherapie oder frühen Zweitlinientherapie beim Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) zu erforschen.
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Zum besseren Verständnis der verschiedenen Ansätze sollten die verschiedenen Interventionsansätze begrifflich unterschieden werden:

•Erhaltungstherapie ist die kontinuierliche Therapie mit einer Substanz aus der Erstlinientherapie. Beispiel ist die Bevacizumab-Erhaltungstherapie [1].
•Frühe Zweitlinientherapie ist der Wechsel auf eine neue Substanz direkt nach Ende der Erstlinientherapie. Beispiele sind die sogenannte Erhaltungstherapie mit Pemetrexed [2] oder Erlotinib [3].

Ziel beider Strategien ist eine Lebensverlängerung sowie die Verbesserung oder Erhaltung der Lebensqualität. Um diese Endpunkte zu erreichen, sollten Studien in erstem Szenario die Erhaltungstherapie placebokontrolliert prüfen, im Falle der frühen Zweitlinientherapie muss mit der bislang üblichen, nämlich der Zweitlinientherapie bei nachgewiesenem Progress der Erkrankung verglichen werden. Der klinisch relevante Endpunkt in beiden Ansätzen ist die Verlängerung des Gesamtüberlebens. Um dem palliativen Charakter der Therapie gerecht zu werden, sollte bei diesen Erweiterungen der bisherigen Standardtherapie unbedingt die Lebensqualität evaluiert werden.

Erhaltungstherapie

Der Ansatz im Anschluss an eine Platin-haltige Kombinationstherapie mit dem weniger toxischen Kombinationspartner fortzufahren, erscheint logisch. Brodowicz et al. zeigten für die Erhaltungstherapie mit Gemcitabin nach Ansprechen oder Krankheitsstabilisierung nach 4 Zyklen Cisplatin-Gemcitabin im Vergleich zu einer Patientengruppe mit Supportivtherapie eine Verlängerung der Zeit bis zum Krankheitsprogress, dem primären Studienendpunkt. Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben ergab sich nicht, die Lebensqualität beider Gruppen zeigte keinen signifikanten Unterschied [4].

Insbesondere beim Einsatz neuer zielgerichteter Substanzen wird die Therapie mit dem jeweiligen Antikörper oder Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) über das Ende der klassischen Chemotherapie hinaus bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgeführt. Eine Studie die diesen Ansatz kritisch hinterfragt und nach der Kombination Chemotherapie/Antikörper oder TKI den Einsatz der Erhaltungstherapie vs. Placebo testet, existiert nicht. Für den jeweiligen Einsatz von Cetuximab und Bevacizumab existiert jeweils eine positive Studie, die zweite Bevacizumab-Studie, der AVAIL-Trial zeigte einen moderaten Vorteil im primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben, der wichtige sekundäre Endpunkt, das Gesamtüberleben, zeigte keinen Vorteil für die Bevacizumab-Therapie (inklusive Erhaltungstherapie) im Vergleich zu Placebo [5, 6]. Nachdem Cetuximab keine Zulassung für die Therapie des NSCLC erhalten hat, besteht einzig für Bevacizumab die Zulassung zur First-line-Therapie mit anschließender Erhaltungstherapie. Erste Daten zur Erhaltungstherapie mit Pemetrexed werden für den ASCO 2011 erwartet.

Frühe Zweitlinientherapie

Die einzige Studie, die den Vergleich zwischen sofortiger Docetaxel-Zweitlinientherapie versus einer klassischen Zweitlinientherapie mit Docetaxel nach Auftreten eines Tumorprogresses untersuchte, zeigt für den primären Endpunkt Gesamtüberleben keinen Unterschied (12,3 vs. 9,7 Monate p=0,0853), im sekundären Endpunkt, dem medianen PFS zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die frühe Therapie (5,7 vs. 2,7 Monate). In der spät therapierten Gruppe erhielten nur 62,8% der Patienten eine Docetaxel-Therapie, dagegen erhielten 94,8% in der frühen Therapiegruppe die Chemotherapie. Vergleicht man die Patienten, die überhaupt Docetaxel erhielten, zeigt sich ein identisches Gesamtüberleben (12,5 Monate für beide Arme) [7]. Die erfasste Lebensqualität unterschied sich nicht statistisch zwischen beiden Behandlungsgruppen. Diese Ergebnisse werfen die Frage auf, ob weniger der Zeitpunkt der Therapie, sondern die Gabe einer Zweitlinientherapie an sich entscheidend für das Gesamtüberleben ist.

Das grundsätzliche Problem der eingeschränkten Vergleichbarkeit der Therapiegruppen für den Endpunkt des Gesamtüberlebens zieht sich auch durch die beiden Studien, die die frühe Zweitlinientherapie mit Pemetrexed [2] oder Erlotinib [3] untersuchten.

Ciuleanu untersuchte den Stellenwert einer frühen Zweitlinientherapie mit Pemetrexed versus Placebo bei Patienten, die nach 4 Zyklen Platin-haltiger Kombinationschemotherapie (ohne Pemetrexed) keinen Tumorprogress erlitten hatten. Der primäre Endpunkt, die Verlängerung des PFS wurde mit 4,3 versus 2,6 Monaten statistisch signifikant erreicht. Der sekundäre Endpunkt, das Gesamtüberleben zeigte ebenfalls einen signifikanten Vorteil für die mit Pemetrexed behandelte Patientengruppe (13,4 vs. 10,6 Monate). Dieser, insbesondere hinsichtlich des Gesamtüberlebens überzeugende Vorteil der frühen Pemetrexed-Therapie muss jedoch angesichts der Tatsache, dass nur 18% der Patienten in der Placebogruppe im weiteren Krankheitsverlauf Pemetrexed erhielten, relativiert werden. Daten zur Lebensqualität wurden erhoben, sind bislang aber, trotz Ankündigung in der Originalpublikation, noch nicht publiziert.

In der SATURN-Studie wurde nach ähnlichem Design die frühe Zweitlinientherapie mit Erlotinib gegen Placebo verglichen. Auch hier fand sich für den primären Endpunkt PFS eine signifikante Verlängerung in der Erlotinib-Gruppe (12,3 vs. 11,1 Wochen). Auch in dieser Studie zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil von 12 versus 11 Monaten. Allerdings zeigt sich auch in dieser Studie ein Problem in der Vergleichbarkeit beider Gruppen hinsichtlich des Endpunktes Gesamtüberleben, da in der Placebo-Gruppe nur 21% der Patienten eine EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren-Therapie im weiteren Krankheitsverlauf erhielt. Die Lebensqualität, gemessen durch den FACT-L-Fragebogen, zeigte keinen sig-nifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

Zusammenfassend zeigen beide Studien einen überzeugenden Vorteil der frühen Zweitlinientherapie im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens, was angesichts der bekannten Aktivität der Substanzen beim NSCLC nicht verwundert. Die Frage, ob der frühe Einsatz dieser Substanzen einen Vorteil gegenüber dem klassischen Einsatz als Zweitlinientherapie nach Tumorprogress hat, kann anhand der beiden Studien definitiv nicht beantwortet werden. Eine wichtige Botschaft ist allerdings, dass die radiologische Nachkontrolle der Patienten nach Abschluss der Erstlinientherapie engmaschig erfolgen muss, um den richtigen Zeitpunkt zum Beginn einer Zweitlinientherapie nicht zu verpassen. In der deutschen S3-Leitlinie heißt es zur Nachsorge im Anschluss an eine palliative Chemo- oder Radiotherapie mit einem Evidenzgrad D (fehlende oder inkonsistente Studien, Empfehlung aufgrund von Expertenmeinung), dass im Falle einer Option auf eine weitere Therapie die Verkürzung der Nachsorgeintervalle von 3 Monaten auf 6-8 Wochen erfolgen soll [8].

Fazit

Eine Verlängerung der Chemotherapie entweder im Sinne einer Erhaltungstherapie oder einer frühen Zweitlinientherapie kann die Zeit bis zum Krankheitsprogress verlängern. Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben ist jedoch in der einzigen Studie, die eine frühe gegen eine späte Zweitlinientherapie vergleicht, nicht zu verzeichnen. Insbesondere die Studien, die eine frühe Zweitlinientherapie mit einem neuen Medikament testeten, können hinsichtlich des Gesamtüberlebens wegen der fehlenden Vergleichbarkeit der erhaltenen Zweitlinientherapie in der Placebogruppe nur eingeschränkt beurteilt werden. Ob die Erhaltungs-/frühe Zweitlinientherapie wirklich einen Überlebensvorteil bietet, muss durch weitere Studien mit primärem Endpunkt Gesamtüberleben beantwortet werden. Eine bedeutsame Änderung der Lebensqualität durch die Erhaltungstherapie wird bislang nicht beschrieben.

Interessenskonflikt: Der Autor ist Mitglied eines Advisory Boards der Firma Lilly und hält honorierte Vorträge für die Firmen Lilly und Roche.

0 Dr. med. Martin Sebastian

Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz
III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz

www.klinik.uni-mainz.de/3-med

Tel.: 06131 / 17-5417
Fax: 06131 / 17-6680

Email: martin.sebastian@ukmainz.de


Literatur:

1. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 2006;355(24):2542-2550.
2. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet 2009;374(9699):1432-1440.
3. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. The Lancet Oncology 2010;11(6):521-529.
4. Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M et al. Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: A phase III trial. Lung Cancer 2006;52(2):155-163.
5. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL). Annals of Oncology 2010;21(9):1804-1809.
6. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Phase III Trial of Cisplatin Plus Gemcitabine With Either Placebo or Bevacizumab As First-Line Therapy for Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: AVAiL. Journal of Clinical Oncology 2009;27(8):1227-1234.
7. Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP et al. Phase III Study of Immediate Compared With Delayed Docetaxel After Front-Line Therapy With Gemcitabine Plus Carboplatin in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology 2009;27(4):591-598.
8. Goeckenjan G, Sitter H, Thomas M et al. Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Pneumologie 2010;64(S 02):e1,e164.
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