Sonntag, 24. September 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
10. März 2016

Prophylaxe und Früherkennung des Zervixkarzinoms

P. Hillemanns, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Hochschule Hannover.

Das Zervixkarzinom wird in bis zu 99,8% der Fälle durch eine Infektion mit bestimmten Hochrisiko-HPV-Typen verursacht. Eine persistierende Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) ist eine notwendige Voraussetzung für die Entstehung des Zervixkarzinoms. Rund 14 humane Hochrisiko-Papillomviren (hrHPV) können den Gebärmutterhalskrebs auslösen – darunter die HPV-Typen 16 und 18, die für die Entstehung von etwa 70% der weltweiten Fälle von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich sind. Mehr als die Hälfte der Frauen durchlaufen während ihres Lebens eine hrHPV-Infektion, aber dank der Vorsorge entwickelt sich daraus nur in einigen Fällen ein Karzinom.

Anzeige:
 
 

Die HPV-Impfung ist effektiv – der neue nonovalente HPV-Impfstoff noch effektiver

Die beiden verfügbaren HPV-Impfstoffe Gardasil® und Cervarix® sind in mehr als 100 Ländern lizensiert und fester Bestandteil des Impfprogramms in den meisten industrialisierten Ländern. Der tetravalente Impfstoff Gardasil® (Sanofi Pasteur MSD) wurde im Jahr 2006 zugelassen, gefolgt von der Zulassung des bivalenten Impfstoffs Cervarix® (GSK) ein Jahr später. Die Sicherheit beider Impfstoffe wurde von allen relevanten Behörden national und international bestätigt (RKI, EMA, FDA, CDC, WHO etc.). Beide prophylaktischen HPV-Impfungen enthalten Totimpfstoffe (virusähnliche Partikel, VLP), die gegen die onkogenen HPV-Typen 16 und 18 gerichtet sind, welche ca. 70% aller invasiven Zervixkarzinome und über 50% der hochgradigen zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN 2/3) verursachen. Gardasil® beugt zusätzlich gegen die HPV-Typen 6 und 11 vor, die Feigwarzen verursachen.

Eine hohe Durchimpfungsrate von mindestens 70% ist notwendig, um über die Herdenimmunität entscheidende populationsspezifische Effekte zu erzielen. Gegenwärtig ist die Durchimpfungsrate in Deutschland mit ca. 40% im internationalen Vergleich noch zu niedrig. In Großbritannien und Australien werden dagegen ca. 80% aller 12- bzw. 13-jährigen Mädchen in Schulen geimpft. Und der Erfolg ist schon erkennbar, und zwar bei Kondylomen und Dysplasien – nicht bei den invasiven Karzinomen, dies braucht Jahrzehnte. In Australien ließen sich knapp 4 Jahre nach der Einführung der Impfung bei jungen Frauen 40% weniger Neuerkrankungen an Vorstufen von Gebärmutterhalskrebs beobachten und 90% weniger Genitalwarzen nachweisen (1). Es bleibt zu hoffen, dass die mittlerweile in Deutschland eingeführte Umstellung von der 3fach-Gabe auf eine 2fach-Gabe im Abstand von 6 Monaten bei beiden Impfstoffen die Durchimpfungsrate erhöhen wird.

Die 2. Generation der HPV-Impfstoffe ist kurz vor der Markteinführung. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA und die europäische EMA haben den 9fach-HPV-Impfstoff schon letztes Jahr zugelassen. Die Markteinführung ist für Mitte dieses Jahres in Deutschland zu erwarten und wird nochmals eine deutliche Verbesserung in der Impfeffektivität bringen. Über 14.000 Frauen, Mädchen und Jungen wurden in ein Phase-III-Impfstudienprogramm aufgenommen mit Vergleich des 9fach-HPV-Impfstoffs mit dem etablierten tetravalenten HPV-Impfstoff Gardasil®. Der nonovalente Impfstoff Gardasil 9 ist gegen 7 Hochrisiko-HPV-Typen gerichtet (zusätzlich gegen die 5 HPV-Typen 31, 33, 45, 52, 58), so dass eine theoretische Impfeffektivität gegenüber dem invasiven Zervixkarzinom von 90%, gegenüber CIN 2/3 von 75-85% und gegenüber CIN 1 von 50-60% erwartet wird. Trotz des Einschlusses von 9 Impftypen und der erhöhten Gesamtdosis des Adjuvanz Aluminiumhydroxid fand sich keine erhöhte Rate von schweren Nebenwirkungen. Die Reizungen und Beschwerden an der Injektionsstelle waren im direkten Vergleich mit Gardasil® höher. Es bestätigte sich eine sehr hohe Wirksamkeit bei den Endpunkten der impftypspezifischen intraepithelialen Neoplasien von Zervix, Vulva und Vagina.

Obgleich der neue Impfstoff bald verfügbar sein wird, sollte dies aber niemand davon abhalten, weiter mit den aktuell verfügbaren Impfstoffen zu impfen. Eine Impfung nach der Kohabitarche ist kaum mehr effektiv, daher ist es wichtiger, rechtzeitig mit den bisherigen Impfstoffen zu impfen, als zu spät mit dem nonovalenten Impfstoff.

In Ländern mit hoher Durchimpfungsrate ist eine Verminderung der CIN 3 schon zu erkennen, das wird durch die nonovalente Impfung deutlich zunehmen. Auch deshalb erfolgt bei zu erwartender Reduktion von CIN und (langfristig) invasiven Zervixkarzinomen in vielen europäischen Ländern die Umstellung von Pap-Abstrich auf HPV-Test in der Krebsfrüherkennung bei Frauen ab 30 Jahren. Ähnliches plant in Deutschland der Gemeinsame Bundesauschuss (G-BA) mit flächenhafter Einführung des HPV-Tests in der Früherkennung alternativ zum herkömmlichen Pap-Abstrich (organisiertes Screening).


Sekundäre Prävention: Umstellung von Zytologie auf HPV?

Es gibt mittlerweile mehrere Meta-Analysen von prospektiven populationsbasierten, randomisierten Studien, in denen bei rund 235.000 Teilnehmerinnen die Zytologie mit HPV-basierten Verfahren verglichen wurden. So hat das IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) im Auftrag des G-BA eine „Nutzenbewertung des HPV-Tests im Primärscreening des Zervixkarzinoms“ durchgeführt und veröffentlicht (14), in der die Bedeutung von 6 randomisierten HPV- versus Zytologie-Studien für das deutsche Zervixkarzinomscreening analysiert wurde.

In der IQWiG-Analyse ergab sich für den Endpunkt CIN 3 und invasives Zervixkarzinom (CIN 3+), dass eine HPV-Diagnostik allein oder in Kombination mit einem zytologiebasierten Verfahren zu einer niedrigeren Inzidenz von CIN 3 und auch vom invasiven Zervixkarzinom führt als die Anwendung eines zytologiebasierten Verfahrens allein: Verminderung des Gebärmutterhalskrebses um 76% (95% KI 0,1-0,6; p=0,002). Zu den patientenrelevanten Endpunkten Gesamtüberleben, krankheitsspezifische Mortalität, unerwünschte Folgen der Screeningstrategie und Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität lieferten die eingeschlossenen Publikationen keine ausreichenden Daten. Das IQWiG interpretierte seine Analyse als Hinweis, dass Strategien mit HPV-Test sinnvoll sind. Daraufhin hat der G-BA die Eckdaten für die Einführung des HPV-Tests im deutschen Screening im März 2015 bekannt gegeben.

Die von der S3-Leitlinienkommission „Prävention des Zervixkarzinoms“ in Auftrag gegebene Evidenzanalyse kam zu einem vergleichbaren Ergebnis.

In der Nachuntersuchung von 4 großen europäischen Screeningstudien wurden fast 180.000 Frauen im Alter von 20 bis 64 Jahren über durchschnittlich 6,5 Jahre nachverfolgt. In diesem Zeitraum traten 107 invasive Zervixkarzinome auf, wobei in der HPV-Gruppe 40% weniger Karzinome auftraten (Relative Rate RR=0,60; 95% KI 0,40-0,89) als in der Pap-Gruppe: während sich in den ersten 2,5 Jahren noch eine ähnliche Detektionsrate in beiden Gruppen zeigte, war die Rate an Karzinomen in der HPV-Gruppe im weiteren Verlauf signifikant niedriger (RR=0,30; 95% KI 0,15-0,60). Insgesamt ermöglichte das HPV-basierte Screening einen 60-70% besseren Schutz vor invasiven Karzinomen. Da ein HPV-Screening vor dem 30. Lebensjahr mit einer hohen Prävalenz von hrHPV einhergeht, wird ein Screening zwischen 20 und 30 Jahren nicht mittels HPV-Test, sondern nur zytologisch empfohlen.


Ist der kombinierte HPV-Pap-Test besser als ein alleiniger HPV-Nachweis im Screening?

Bei einer retrospektiven Auswertung der Screeningbefunde (HPV- und Zytologie-Ko-Testung) eines großen US-amerikanischen Labors (Quest Diagnostics, Madison, New Jersey) wurden ca. 250.000 Frauen untersucht.

Verglichen mit dem alleinigen HPV-Test war der kombinierte HPV-Pap-Nachweis sensitiver in der Detektion von Frauen mit CIN 3 zwischen 30 und 65 Jahren. Die Autoren schätzen, dass bei alleiniger HPV-Testung rund 19% der Zervixkarzinome übersehen worden wären. Diese retrospektive Studie wurde jedoch international kritisch diskutiert und in Frage gestellt: es wurden nur Frauen in die Studie aufgenommen, die binnen eines Jahres nach HPV/Pap-Ko-Testung eine bioptische Abklärung hatten, allerdings wurden die Pap-positiven Frauen sofort, die Pap-negativen/HPV-positiven Frauen erst nach 1 Jahr abgeklärt und damit nicht in die Studie aufgenommen. 75% aller Ko-Testungen mit einem positiven Ergebnis wurden nicht abgeklärt. Weiterhin basierten die Ergebnisse auf ungenauen Krankenkassen-Abrechnungscodes. Während die US-Amerikaner in ihren Leitlinien die HPV/Pap-Ko-Testung noch empfehlen, wird dies in europäischen oder auch australischen Leitlinien nicht mehr empfohlen. Der Grund für die Empfehlung einer alleinigen HPV-Testung im organisierten Screening liegt in dem sehr geringen Benefit einer zusätzlichen Zytologie bei der Ko-Testung, und der auf der anderen Seite erhöhten Rate an falsch-positiven zytologischen Abstrichen (siehe S3-Leitlinie), die dann unnötige Zusatzuntersuchungen zur Folge haben.


Welcher HPV-Test ist der Geeignete?

Mittels unterschiedlicher Testverfahren kann aus einem Zervixabstrich der Nachweis auf eine Infektion mit einem oder mehreren sog. Hochrisiko-HPV-Typen (16, 18 u.a.) erfolgen. Nahezu 100% aller Zervixkarzinome werden durch HPV ausgelöst, wenn akribische molekularbiologische Methoden angewandt werden (2). Allerdings führt nur einer kleiner Anteil aller HPV-Infektionen tatsächlich auch zu hochgradigen Dysplasien oder Karzinomen, in den meisten Fällen handelt es sich um transiente, selbstlimitierende Infektionen. Im Gegensatz zur Zytologie, wo veränderte Zellen direkt erkannt und beurteilt werden, erfolgt also ein indirekter Nachweis auf eine mögliche präinvasive oder invasive Läsion an der Zervix. Die Sensitivität, also die Detektionsrate höhergradiger Dysplasien ist mittels HPV-Test deutlich höher als mittels Zytologie (ca. 95 vs. 55%) (3). Die Spezifität, d.h. der Anteil richtig positiver Testergebnisse an allen positiven Testergebnissen ist mittels HPV-Test allerdings etwas geringer (ca. 94 vs. 97%).

Nicht jeder HPV-Test darf für das Screening eingesetzt werden. Gemäß sog. Konsortialkriterien sollen HPV-Tests im Vergleich zu den Goldstandard-Tests HC2 und GP5+/GP6+ bestimmte Testkriterien erfüllen (Kriterien nach Meijers et al., FDA, ACOG) (4). Für die Kalkulation der klinischen Sensitivität und Spezifität des HPV-Tests im Rahmen von Studien sind hohe Anforderungen an die histologische Begutachtung mit Experten-Review zu beachten (5). Detaillierte Bewertungskriterien wurden in der S3-Leitlinie festgelegt.


Umstellung auf ein organisiertes Screeningprogramm

Bei dem in Deutschland seit 1971 bestehenden opportunistischen Zervixkarzinomscreening ist die Erfassung und Auswertung der Teilnahmerate nicht möglich. Zudem gibt es weder ein einheitliches Abklärungsschema noch eine durchgehende Qualitätssicherung und auch keine geregelte Anbindung an Dysplasiesprechstunden und gynäkologische Krebszentren. Ein Wildwuchs im Einsatz des HPV-Tests kann jedoch mehr schaden als nutzen. Daher empfiehlt u.a. auch die europäische Leitlinie ein organisiertes Screeningprogramm. Bereits 2008 beschlossen das Bundesgesundheitsministerium, die Deutsche Krebsgesellschaft, die Deutsche Krebshilfe und die Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren den sog. Nationalen Krebsplan, der die Grundlage für das Krebsfrüherkennungs- und -registergesetz (KFRG, 2013) bildet. In dem KFRG wird für Deutschland eine organisierte, populationsbasierte Vorsorge mit Einladungsverfahren und angepassten Screeningintervallen mit verbesserter Qualitätssicherung etc. gefordert, was der G-BA mit Unterstützung durch das IQWiG aktuell umsetzt.


Abklärungsalgorithmus bei auffälligem Screeningtest im organisierten Screening

In organisierten Früherkennungssystemen besteht der Abklärungsalgorithmus aus 4 Bausteinen: Screeningtest – Differentialdiagnostischer Kontrolltest (Triage) – Kolposkopie – Therapie. Der Vorhersagewert eines Tests für das Vorliegen einer CIN 3+ (Pre-Test-Wahrscheinlichkeit) ist die mitentscheidende Größe, um eine mögliche Verwendung im Screeningalgorithmus zu definieren. Das Risiko für eine Präkanzerose oder ein Zervixkarzinom (CIN 3+) sollte hinreichend niedrig sein im Fall eines negativen Screeningtests, damit die Frau bedenkenlos wieder ins normale Screeningprogramm zurückkehren kann. Auf der anderen Seite sollte das Risiko für eine CIN 3+ möglichst hoch sein, wenn der Screeningtest positiv ausfällt (positiver Vorhersagewert, PPV). Ist der PPV nicht hoch genug, dann ist gegebenenfalls ein weiterer differentialdiagnostischer Test notwendig.

Nach positivem HPV-Screeningtest ist der Kontrolltest zumeist die Zytologie, dann häufig als Dünnschichtzytologie. Um den Frauen eine nochmalige Kontrolluntersuchung zu ersparen, kann der Screeningabstrich primär schon in Dünnschichtflüssigkeit aufgenommen werden: sollte der HPV-Test positiv sein, kann aus der Flüssigkeit der differentialzytologische Kontrolltest erfolgen (auch Reflextest genannt).

Neuere Daten weisen dem immunzytochemischen Nachweis von p16 und Ki-67 eine gute Testgenauigkeit in der Prädiktion von CIN 3 zu (bessere Sensitivität als der Pap-Test, bessere Spezifität bei ähnlicher Sensitivität im Vergleich zum HPV-Test) (6), so dass dieser Dual-Stain-Nachweis als Alternative zur Differentialzytologie diskutiert wird (6-7).

Der HPV-16-Genotypnachweis zeigt in mehreren Studien ein signifikant erhöhtes Risiko für das Vorliegen einer CIN 3 an (8). Hier hebt sich vor allem HPV 16 auch von HPV 18 und anderen Hochrisikotypen ab (9). Daher empfehlen einige Screeningalgorithmen eine sofortige Kolposkopie bei Vorliegen einer HPV-16-Infektion. Andere Länder verlangen keinen Genotyp-spezifischen HPV-Test.

Da mittlerweile eine gute Datenlage für die Vorhersagekraft der differentialdiagnostischen Testverfahren vorliegt, lässt sich auch die Cut-Off-Wahrscheinlichkeit definieren, ab der eine Kolposkopie erfolgen soll (Abb. 1 zeigt die Kolposkopie eines Adenokarzinoms). In den USA besteht ein Konsens, dass ab einem CIN-3-Risiko von 10% eine Kolposkopie durchgeführt werden soll. Schweden setzt diesen Schwellenwert eher in Richtung von 20% und höher an, um zu viele Kolposkopien zu vermeiden. In der S3-Leitlinie zur Prävention des Zervixkarzinoms werden diese Algorithmen wissenschaftlich analysiert und auf ihre Praktikabilität im Screening gewertet. Anhand der kolposkopisch-gezielt entnommenen Knipsbiopsien wird dann die Indikation zur Schlingenkonisation oder zur Kontrolle gestellt. Die CIN 3 sollte bei nichtgraviden Frauen zeitnah operiert, die CIN 1 und 2 kann kontrolliert werden.

Abb. 1: Kolposkopie eines Adenokarzinoms.
Abb. 1: Kolposkopie eines Adenokarzinoms.


Eine hohe Teilnahmerate ist wichtig

Die Teilnahmerate an einem Früherkennungsprogramm ist ein entscheidender Parameter, der erheblich zwischen verschiedenen Ländern variiert. Epidemiologen wünschen sich Teilnahmeraten von 80% und mehr, um populationsbezogene Effekte zu erzielen. Bei fehlender oder seltener Teilnahme erhöht sich das Risiko für das Zervixkarzinom. Eine bevölkerungsbezogene Erhebung aus Mecklenburg-Vorpommern zeigte, dass zwischen 2004 und 2009 bei 60% aller Frauen mit invasivem Zervixkarzinom im zurückliegenden 5-Jahres-Zeitraum keine Vorsorge erfolgte (10). Bei rund 1 Mio. AOK-versicherter Frauen des Landes Niedersachsen der Jahre 2006 bis 2011 zeigte sich eine jährliche Teilnahmerate von 48% und bezogen auf einen 2-Jahres-Zeitraum, d.h. ein- oder mehrmalige Teilnahme innerhalb von 2 Jahren, lag die Rate bei 63% bzw. 66%. Eine Auswertung über einen 3-Jahres-Zeitraum erzielte keine wesentliche Steigerung. Dies bedeutet, dass mehr als 30% der Frauen sich nicht an der Vorsorge in dem 3-jährlichen Intervall beteiligen, wobei Frauen mit niedrigem sozialen Status und höherem Alter eine schlechtere Teilnahmerate aufwiesen (11).

Im organisierten Mammografie-Screening in Deutschland lässt sich diese soziale Imbalance nicht nachweisen (unveröffentlichte Daten, Geyer 2014). Das wäre ein Argument für ein Einladungsmodell.

Testverfahren wie der HPV-Test stellen mit einer hohen Sensitivität und hohen negativen Vorhersagekraft eine bessere Möglichkeit dar, um zervikale Neoplasien bei den Frauen zu erfassen, die vielleicht nur einmal innerhalb von 3 bis 10 Jahren die Vorsorge in Anspruch nehmen (12). Die Zusendung eines vaginalen Selbstabstrichs zum Nachweis von HPV ist zwar nicht so sensitiv wie ein direkt vom Muttermund entnommener HPV-Abstrich, aber er bietet für Vorsorgemuffel eine Möglichkeit, die Teilnahmerate am Screening zu erhöhen (13). So haben mehrere Studien eine positive Grundeinstellung und hohe Akzeptanz von Frauen gegenüber dem Selbstabstrich gezeigt. Die Teilnahmerate von Frauen ist mittels Selbstabstrich fast 3x so hoch wie per Einladungsschreiben. Daher integrieren Länder wie Holland, Schweden und Australien bei frustraner Einladung den HPV-Selbstabstrich in ihr Screeningprogramm.


Organisiertes Screening

Das bisherige zytologische Screeningintervall liegt in den meisten Ländern zwischen 3 und 5 Jahren. Die Rate an grauem Screening, d.h. die Inanspruchnahme von Vorsorgeabstrichen zwischen den geplanten Zeitintervallen wird selten genau rapportiert. Daten aus Finnland mit rund zwei Drittel grauem Screening konterkarieren ein organisiertes Screeningprogramm und erhöhen die Kosten. In Deutschland existieren keine Erfahrungen mit einem populationsbasierten Einladungsmodell zur gynäkologischen Krebsfrüherkennung, welches grundsätzlich Chancen für eine sozial ausgewogenere Inanspruchnahme der Vorsorge und für die Möglichkeit einer HPV-Selbstuntersuchung bei Vorsorgemuffeln bietet. Aber es bestehen auch berechtigte Vorbehalte gegenüber einer unkontrollierten Verlängerung des Vorsorgeintervalls, da dies zu einer verminderten Teilnahmerate in Deutschland führen könnte. Es ist zu bedenken, dass nach über 40 Jahren Vorsorge in Deutschland durch eine Verlängerung des jährlichen Vorsorgeintervalls Probleme mit der Akzeptanz seitens Patientinnen und Ärzten entstehen. Das jährliche Intervall ist auch beim Darmkrebs (Stuhltest okkultes Blut), Prostata, Brustuntersuchung bzw. 2-jährig bei Hautkrebs, Mammografie verankert. Alternative Modelle wie jährliche gynäkologische Vorsorgeuntersuchung aber 3- oder 5-jährliche Abstrichentnahme auf HPV-DNA garantiert eine hohe Akzeptanz bei Patientinnen und niedergelassenen Gynäkologen – wie gezeigt am Wolfsburger HPV-Screening-Projekt von K.U. Petry (14). Das vom G-BA anvisierte Screeningmodell soll die jährliche klinische Krebsvorsorgeuntersuchung beibehalten, aber die Option zwischen dem bisherigen jährlichen Abstrich und einem 5-jährlichen HPV-Abstrich beinhalten. Änderungen im präventiven Bereich unseres Gesundheitssystems sind behutsam und gut geplant vorzunehmen. Implementierungsphasen sind empfehlenswert.

 

Prof. Dr. med. Peter Hillemanns

Prof. Dr. med. Peter Hillemanns
Direktor

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Fax: 0511 532 6145
Tel.: 0511 532 6144
E-Mail: Hillemanns.Peter@MH-Hannover.de

 

 

 

 

 

 

 

 


 

ABSTRACT
 



P. Hillemanns, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Hochschule Hannover

Nearly ten years after the adoption of the currently available vaccines, a decrease in CIN lesions had been diagnosed. With the upcoming 9v HPV vaccine, we may assume that the prevalence of CIN disease will further decrease over the next decades which in turn requires a comprehensive and coordinated cervical cancer primary and secondary prevention program. With the adoption of the cancer screening and -registration law (KFRG, 2013) based on the National Cancer Plan, the so far opportunistic cervical cancer screening in Germany is to be converted into an organized screening program. Several evidence reports including the upcoming German S3 Guideline for Cervical Cancer Prevention stated that HPV diagnostics alone or in combination with cytology compared to cytology leads to a reduction of CIN 3+ and invasive cervical cancer cases in the second screening round. The HPV test is easier, more reliable and less subjective compared to cytology. The improved sensitivity and the high negative predictive value of HPV testing permit an extension of the inspection interval under the prerequisite of a comprehensive quality assurance and Evaluation of an organized invitation-based program.



Keywords: German Cervical Cancer Screening, HPV, cytology, HPV vaccination

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) (a) Munoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K et al. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst 2010;102(5):325-39; (b) Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM et al.  Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012;13(1):89-99; (c) Donovan B, Franklin N, Guy R et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national sentinel surveillance data. Lancet Infect Dis 2011;11(1):39-44; (d) Ali H, Guy RJ, Wand H et al. Decline in in-patient treatments of genital warts among young Australians following the national HPV vaccination program. BMC Infect Dis 2013;13:140.
(2) Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189(1):12-19.
(3) Arbyn M, Ronco G, Anttila A et al. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine 2012;30(Suppl 5):F88-99.
(4) Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE et al. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer 2009;124(3):516-20.
(5) Cuzick J, Cadman L, Mesher D et al. Comparing the performance of six human papillomavirus tests in a screening population. Br J Cancer 2013;108(4):908-13.
(6) Petry KU, Schmidt D, Scherbring S et al. Triaging Pap cytology negative, HPV positive cervical cancer screening results with p16/Ki-67 Dual-stained cytology. Gynecol Oncol 2011;121(3):505-9.
(7) Carozzi F, Gillio-Tos A, Confortini M et al. Risk of high-grade cervical intraepithelial neoplasia during follow-up in HPV-positive women according to baseline p16-INK4A results: a prospective analysis of a nested substudy of the NTCC randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013;14(2):168-76.
(8) Castle PE, Solomon D, Schiffman M et al. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst 2005;97(14):1066-71.
(9) Castle PE, Stoler MH, Wright TC Jr et al. Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study. Lancet Oncol 2011;12(9):880-90.
(10) Marquardt K, Buttner HH, Broschewitz U et al. Persistent carcinoma in cervical cancer screening: non-participation is the most significant cause. Acta Cytol 2011;55(5):433-7.
(11) Geyer S, Jaunzeme J, Hillemanns P. Cervical cancer screening in Germany: group-specific participation rates in the state of Niedersachsen (Lower Saxony). A study with health insurance data. Arch Gynecol Obstet 2014.
(12) Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2014;383(9916):524-32.
(13) Arbyn M, Verdoodt F, Snijders PJ et al. Accuracy of human papillomavirus testing on self-collected versus clinician-collected samples: a meta-analysis. Lancet Oncol 2014;15 (2):172-83.
(14) Luyten A, Buttmann-Schweiger N, Luyten K et al. Early detection of CIN3 and cervical cancer during long-term follow-up using HPV/Pap smear co-testing and risk-adapted follow-up in a locally organised screening programme. Int J Cancer 2014; 135(6):1408-16.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CML
CUP
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
EHA 2017