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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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31. Juli 2015

Nivolumab als Monotherapie beim fortgeschrittenen malignen Melanom zugelassen

Der Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab hat als erster Anti-PD-1-Antikörper ein beschleunigtes Zulassungsverfahren in der EU durchlaufen, das Patienten mit dringendem Therapiebedarf den frühzeitigen Behandlungszugang ermöglicht: Seit Juni 2015  ist Nivolumab als Monotherapie beim fortgeschrittenen malignen Melanom in Erst- und Zweitlinie verfügbar (1).

Beim malignen Melanom im fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren oder metastasierten) Stadium zeichnet sich seit 5 Jahren ein Paradigmenwechsel ab: Den Anfang machte die Einführung des monoklonalen Antikörpers Ipilimumab (Yervoy®), der im Jahr 2011 als erster Immun-Checkpoint-Inhibitor für die Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms zugelassen wurde. Für Patienten in einem Tumorstadium, in dem sie zuvor unter einer konventionellen Chemotherapie allenfalls ein medianes Gesamtüberleben von etwa 6 Monaten erreichten (2), eröffnete die therapeutische Induktion einer immunvermittelten Tumorkontrolle erstmals die Chance auf ein anhaltendes Therapieansprechen: Bereits in der zulassungsrelevanten Studie MDX010-20 wies die Kaplan-Meier-Überlebenskurve einen plateauförmigen Verlauf für den Ipilimumab-Arm auf (3). In einer kürzlich publizierten gepoolten Überlebenszeitanalyse mit 4.846 Patienten, die in 12 retro-/prospektiven Phase-II/III-Studien und Beobachtungstudien sowie im Rahmen des „Expanded Access Program“ behandelt wurden, zeichnete sich der Plateaueffekt bei der Überlebenswahrscheinlichkeit nach etwa 3 Jahren ab: Die Gesamtüberlebensrate nach 3 Jahren lag bei 21% (95% KI: 20; 22) und blieb über den Beobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren annähernd konstant (4). Demnach hat heute jeder fünfte Patient, der noch vor wenigen Jahren lediglich palliativ behandelt worden wäre, unter Ipilimumab die Möglichkeit, von einem Langzeitüberleben zu profitieren.

Das Konzept im Sinne der „cancer immune surveillance“, wonach das Immunsystem entartete Zellen entdeckt und vernichtet (5), war seit Längerem bekannt. In den 1990er Jahren sei die Frage, warum das Immunsystem Krebszellen dennoch ignoriere, auch mit der Erkenntnis einhergegangen, dass es für das Immunsystem keine Rolle spiele, welcher Entität die einzelne Tumorzelle angehöre, erinnerte Prof. Dr. James P. Allison, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston. Schließlich sei klar geworden, dass weniger die spezifische Tumorzelle im Mittelpunkt einer immunvermittelten Tumortherapie stehen sollte, als vielmehr die immuneigenen Regulationsmechanismen, die zur Einschränkung der antitumoralen Immunreaktion führten. Allison und seine Mitarbeiter identifizierten die negativ-immunregulative Wirkung des CTLA-4-(Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4-)Moleküls: Die Entwicklung von Ipilimumab resultierte aus der Überlegung, dass die therapeutische Blockade eines zentralen Immun-Checkpoints wie CTLA-4 eine enthemmende Wirkung auf das Immunsystem haben und den Aufbau einer anhaltenden T-Zell-Antwort gegen Tumorzellen ermöglichen würde (6).

Abb. 1: CheckMate-066-Studie: Gesamtüberleben von knapp 73% unter Nivolumab vs. Dacarbazin (DTIC) beim therapienaiven, metastasierten BRAF-Wildtyp-Melanom nach 1 Jahr (nach (10)).
Abb. 1: CheckMate-066-Studie: Gesamtüberleben von knapp 73% unter Nivolumab vs. Dacarbazin (DTIC) beim therapienaiven, metastasierten BRAF-Wildtyp-Melanom nach 1 Jahr (nach (10)).


Tumore nutzen PD-1-Signalweg zum „immune escape“

Immun-Checkpoint-assoziierte Signalwege können Tumoren dazu dienen, dem Immunsystem zu entkommen („immune escape“). Viele Tumore machen es sich z.B. zunutze, dass das PD-1-(Programmed death 1-)Molekül, ein weiterer Immun-Checkpoint, durch die Interaktion mit seinen Liganden die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen bremst: Auch Tumorzellen können Liganden wie PD-L1 und PD-L2 exprimieren und hochregulieren, um der Immunüberwachung zu entkommen (7). Während der CTLA-4-assoziierte Signalweg in erster Linie für die frühe Aktivierungsphase von T-Zellen im lymphatischen Gewebe zuständig ist, richtet sich die PD-1-assoziierte Immunregulation vor allem auf die Aktivität von T-Effektorzellen in den peripheren Organen bzw. Geweben (u.a. im Tumor-Mikromilieu) (8). Sie fällt damit in die – wahrscheinlich weniger unspezifische – Spätphase der Immunantwort.

Der humane monoklonale IgG4-Antikörper Nivolumab (Opdivo®) blockiert PD-1-Rezeptoren auf T-Zellen und unterbricht die negative Feedback-Regulation, die über die PD-1-Liganden PD-L1/PD-L2 auf Tumorzellen unterhalten wird. Damit kann die antitumorale T-Zell-Aktivität wiederhergestellt werden (9). Die Zulassung als Monotherapie bei therapienaiven oder vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom basierte auf den beiden CheckMate-Studien 066 (therapienaive Patienten) und 037 (vorbehandelte Patienten). In beiden Studien wurden Patienten, die auf Nivolumab randomisiert wurden, mit 3 mg pro kg Körpergewicht Nivolumab alle 2 Wochen behandelt. Die randomisierte Doppelblindstudie CheckMate-066 (n = 418) wurde nach einer Analyse und Empfehlung des unabhängigen Data Monitoring Committees (DMC) vorzeitig beendet, als sich beim OS (Overall Survival) gegenüber der bisherigen Standardtherapie (Vergleichstherapie mit DTIC) ein signifikanter Unterschied zugunsten von Nivolumab abzeichnete: Nach 1 Jahr hatten therapienaive Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom vom BRAF-Wildtyp unter Nivolumab ein Gesamtüberleben von 72,9% (OS, primärer Studienendpunkt) gegenüber 42,1% im Vergleichsarm erreicht (HR (Hazard Ratio) für Tod: 0,42; 99,79% KI: 0,25-0,73; p<0,001) (Abb. 1).

Beim medianen progressionsfreien Überleben (PFS) zeichnete sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für den Nivolumab-Arm vs. DTIC-Standardtherapie ab (5,1 vs. 2,2 Monate; HR für Tod oder Progression = 0,43; 99,79% KI: 0,34-0,56; p<0.001). Die Patienten erreichten auch eine signifikant bessere objektive Ansprechrate (ORR) von 40,0 vs. 13,9% im Vergleichsarm (p<0,001). Der Überlebensvorteil gegenüber DTIC war dabei vom PD-L1-Status des Tumors unabhängig und konnte über sämtliche Subgruppen hinweg festgestellt werden: z.B. präspezifiziert für das Alter der Patienten, Geschlecht, Metastasierung oder ECOG-Status (10).

 

Einjahres-Überlebensvorteil bei akzeptablem Verträglichkeitsprofil

Im Rahmen der ASCO-Tagung wurden die Ergebnisse einer gepoolten Sicherheitsdatenanalyse zum Einsatz von Nivolumab in Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom vorgestellt (11): Die Analyse basierte auf den Datensätzen von zwei Phase-I-Studien (n = 102) sowie zwei Phase-III-Studien (n = 474) einschließlich der Sicherheitsdaten zum Nivolumab-Arm aus der CheckMate-Studie 066.

Tab. 1: Bristol-Myers Squibb: Weitere ausgewählte Highlights beim ASCO 2015 aus dem Immunonkologie-(I-O-)Entwicklungsprogramm.
Tab. 1: Bristol-Myers Squibb: Weitere ausgewählte Highlights beim ASCO 2015 aus dem Immunonkologie-(I-O-)Entwicklungsprogramm.


Dabei betrug die Rate der therapieinduzierten unerwünschten Ereignisse jeglicher Schweregrade 71%, wobei Fatigue (24,8%), Pruritus (17,2%) sowie Diarrhoe und Hautauschläge (jeweils 12,7%) als häufigste Nebenwirkungen auftraten.Vergleichsweise niedrig fiel der Anteil der Patienten (9,9%) mit Nebenwirkungen von Grad 3/4 sowie derjenigen Patienten aus, die die Behandlung nebenwirkungsbedingt abbrechen mussten (3%) oder verstarben (0%).

In der randomisierten, offenen Phase-III-Studie CheckMate-037 wurden Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die mit Ipilimumab oder im Falle von positivem BRAF-Mutationsstatus auch mit einem BRAF-Inhibitor vorbehandelt waren, entweder mit Nivolumab oder einer durch den Prüfarzt gewählten Chemotherapie (entweder DTIC in Monotherapie oder Carboplatin plus Paclitaxel) behandelt (n = 405). Nach einem Follow-up von mindestens 6 Monaten erreichten Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden, eine objektive Ansprechrate von 32% (vs. 11% unter der Chemotherapie). Auch hier sprachen Patienten mit und ohne BRAF-Mutation sowie unabhängig von einer PD-L1-Expression auf Nivolumab an (12).

In der ASCO Plenary Session wurden zudem die vielversprechenden Ergebnisse der Phase-III-Studie CheckMate-067 als Late-Breaking-Abstract vorgestellt (13): Hier wurden die Kombination aus PD-1-Checkpoint-Inhibi-tion und CTLA-4-Checkpoint-Inhibition so-wie die jeweiligen Monotherapien untersucht (14). Da immunonkologische Substanzen, die auf die Mobilisierung des Immunsystems abzielen, auch für andere schwer behandelbare Tumorentitäten eine neue Chance bieten, wird das Prinzip der Immun-Checkpoint-Blockade inzwischen breit evaluiert (Tab. 1).


Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb

Dr. Yuri Sankawa
ASCO-Jahrestagung, Chicago, 29. Mai.-2. Juni 2015
Literatur:

(1) Opdivo® Fachinformation: Stand Juni 2015.
(2) Korn EL et al. J Clin Oncol 2008; 26: 527-34.
(3) Hodi FS et al. N Engl J Med 2010; 363: 711-23.
(4) Schadendorf D et al. J Clin Oncol 2015; 33: 1889-94.
(5) Burnet FM. Br Med J 1957; 1: 779-782.
(6) Leach DR et al. Science 1996; 271: 1734-36.
(7) Dong H et al. Nat Med 2002; 8: 793-800.
(8) Keir ME et al. Annu Rev Immunol 2008; 26: 677-704.
(9) Wang C et al. Cancer Immunol Res 2014; 2: 846-56.
(10) Robert C et al, N Engl J Med 2015, 372: 320-330.
(11) Weber JS et al. ASCO 2015, Poster.
(12) Weber JS et al. ESMO 2014, Madrid. Oral Presentation (Abstr. LBA3_PR).
(13) Wolchok JD et al. ASCO 2015, LBA01.
(14) Larkin J et al. N Engl J Med 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504030.

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