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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2017

Metastasiertes Magen- und Kolorektalkarzinom: Ramucirumab bietet weitere Optionen in der Zweitlinientherapie

Der gegen den VEGF-Rezeptor gerichtete monoklonale Antikörper Ramucirumab führte in der Kombination mit Paclitaxel in der Zweitlinientherapie des metastasierten Magenkarzinoms zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) (1, 2) und eröffnete damit weitere Therapieoptionen. Für die Zweitlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) ist Ramucirumab in den ESMO-Konsensus-Guidelines inzwischen mit dem höchsten Empfehlungsgrad bewertet worden (3). Prof. Dr. Sebastian Stintzing, München, gab im Rahmen des Gastrointestinal Cancers Symposium 2017  (ASCO GI) einen Überblick über die Therapiemöglichkeiten mit diesem Antikörper.
Während in Ländern wie Japan durch Screening 68% der Magenkarzinome in einem resektablen Zustand diagnostiziert werden, sind es in den westlichen Ländern nur 25-30%, und damit sind rund 70% aller Patienten mit einem neu diagnostizierten Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (AEG) Kandidaten für eine palliative Systemtherapie.

Standard in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Adenokarzinoms des Magens und AEG ist ein Platin-analogon in Kombination mit einem Fluoropyrimidin. Es kann auch mit einer dritten Substanz kombiniert werden, z.B. mit Docetaxel oder Epirubicin. Bei HER2-positiven Karzinomen wird Tras-tuzumab mit einer Chemotherapie kombiniert.

Etwa ein Drittel der Patienten in Europa erhält eine Zweitlinientherapie, berichtete Stintzing. Die Mehrzahl weist zu diesem Zeitpunkt einen eingeschränkten Allgemeinzustand auf. Der Schwerpunkt liegt dann neben der Lebensverlängerung auf Symptomkontrolle und Verträglichkeit.

Mit der Zulassung des VEGFR-2-Antikörpers Ramucirumab (Cyramza®) für die Zweitlinientherapie hat sich die Situation für Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom grundlegend verändert, sagte Stintzing.* Relevant für die Zulassung in der Kombination war die Phase-III-Studie RAINBOW (1), in der sich unter Kombinationstherapie mit Ramucirumab plus Paclitaxel das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zu Paclitaxel allein signifikant um 2,2 Monate verbesserte (9,6 vs. 7,4 Monate; HR=0,81; p=0,0179) und das progressionsfreie Überleben (PFS) um 1,5 Monate (4,4 vs. 2,9; HR=0,65; p<0,0001), und dies bei vergleichsweise guter Verträglichkeit. Zu den Nebenwirkungen, die häufiger im Kombinationsarm als im Kontrollarm aufgetreten waren, zählten Hypertonie (14% vs. 2%) und Fatigue (12% vs. 5%). Neben der Verbesserung des Überlebens konnte durch die Addition von Ramucirumab auch die Verschlechterung der Lebensqualität (TtD, time to deterioration) im Verlauf der Studie in allen Punkten des EORTC-Lebensqualitätsfragebogens QLQ-C30 – mit Ausnahme der Diarrhoe – hinausgezögert werden (HR<1,0) (2). Ein höherer Anteil von Patienten im Ramucirumab + Paclitaxel-Arm hatte zu jedem Zeitpunkt der Analyse mehr stabile oder bessere Lebensqualitätsparameter als Patienten im Kontrollarm.

In der Zweitlinientherapie haben die Patienten nach den Ergebnissen der RAINBOW-Studie den größten Nutzen von der Kombination aus Ramucirumab und Paclitaxel. Falls jedoch wegen des Gesundheitszustands keine Chemotherapie gegeben werden kann, profitiert der Patient auch von einer Monotherapie mit Ramucirumab bei vergleichsweise guter Verträglichkeit. In der REGARD-Studie (3), in der Ramucirumab gegen Placebo getestet wurde, konnte eine signifikante Überlebenszeitverlängerung durch den VEGFR-2-Antikörper nachgewiesen werden (5,2 vs. 3,8 Monate; HR=0,776; p=0,047). Stintzing resümierte: „Damit steht ein wirksames Medikament auch für schwerkranke Patienten zur Verfügung.“


Alle Altersgruppen profitieren

Der Überlebensvorteil durch Ramucirumab und dessen Verträglichkeit sind unabhängig von der Altersgruppe, berichtete Prof. Dr. Kei Muro, Nagoya/Japan, der Subgruppenanalysen aus der REGARD- und RAINBOW-Studie vorstellte. Analysiert wurden 4 Altersgruppen (≤ 45, 45-70, ≥ 70 und ≥ 75 Jahre).

In der REGARD-Studie zeigte sich im Vergleich zu Placebo in allen Altersgruppen ein Vorteil im OS und PFS im Ramucirumab-Arm. Ebenso bestand in der RAINBOW-Studie eine konsistente Trennung der Überlebenskurven der beiden Studienarme mit Ausnahme des Gesamtüberlebens in der Gruppe der ≥ 75-Jährigen. Bei letzteren zeigte sich ein Unterschied im PFS, jedoch nicht im OS. Zu berücksichtigen sei bei der Auswertung, dass die Anzahl der Patienten in dieser Gruppe sehr gering war (n=36), sagte Muro.

Auch das Sicherheitsprofil war in beiden Studien in allen Altersgruppen insgesamt vergleichbar. Bei den älteren Patienten war in der REGARD-Studie häufiger Grad-3-Hypertonie aufgetreten. In der RAINBOW-Studie nahm die Rate an Grad-3-Neutropenien mit dem Alter zu, jedoch sind nur sehr wenige febrile Neutropenien aufgetreten. Der allgemeine Gesundheitsstatus (Global Health Status), bewertet 6 und 12 Wochen nach Therapiebeginn, konnte in der REGARD-Studie in allen Altersgruppen bei mehr Patienten durch Ramucirumab stabilisiert oder verbessert werden als in der Placebo-Gruppe. In der RAINBOW-Studie, in der Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel verabreicht wurde, galt dies für die Altersgruppen der ≤ 45-Jährigen und > 45- bis < 70-Jährigen. Diese Analyse spricht für den Einsatz von Ramucirumab beim metastasierten Magenkarzinom bzw. AEG unabhängig von der Altersgruppe, so Muros Schlussfolgerung.


mCRC: Höchster Empfehlungs-grad für Ramucirumab in den ESMO-Guidelines

Ramucirumab ist seit Anfang 2016 EU-weit in Kombination mit FOLFIRI zur Therapie von vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom zugelassen. Basis hierfür ist die Phase-III-Studie RAISE (5), in der es durch die Hinzunahme von Ramucirumab zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des PFS: 5,7 vs. 4,5 Monate; HR=0,79; p<0,0005) und des medianen OS kam (13,3 vs. 11,7 Monate; HR=0,844; p=0,0219). In der Konsensus-Leitlinie der ESMO ist Ramucirumab einer von drei Angiogenesehemmern, der in Kombination mit FOLFIRI nach einer Oxaliplatin-haltigen Erstlinientherapie mit dem höchsten Empfehlungsgrad (I, A) bewertet wird (6).

* die Zulassung für Ramucirumab beim Magenkarzinom erfolgte im Februar 2015


 
Prof. Sebastian Stintzing, München
Interview mit Prof. Sebastian Stintzing, München

Herr Prof. Stintzing, worin sehen Sie die Vorteile von Ramucirumab und was ändert sich damit für die Therapieplanung in der Zweitlinientherapie des metastasierten Magenkarzinoms bzw. AEGs?

Ich sehe zwei große Vorteile: Erstmals haben wir die Möglichkeit, in der Zweitlinie beim metastasierten Magenkarzinom – durch zwei Phase-III-Studien abgesichert – ein Biological anzuwenden und dieses schon zu Therapiebeginn als Strategie einzuplanen. In beiden Phase-III-Studien ist eine Aktivität von Ramucirumab gezeigt worden, und zwar einmal in der Kombination mit Chemotherapie und zum Anderen mit Ramucirumab in der Monotherapie, womit wir beim zweiten großen Vorteil sind. Somit haben wir die Möglichkeit, eine Kombinationstherapie einzusetzen, mit der eine signifikante Lebensverlängerung gegenüber Paclitaxel allein erreicht wird. Durch die Wirksamkeit von Ramucirumab als Monotherapie eröffnet sich für die Patienten, die aufgrund ihres Allgemeinzustandes zu sehr eingeschränkt sind, eine neue therapeutische Option, die vergleichsweise gut verträglich ist und eine Lebensverlängerung ermöglicht, wie wir sie mit einer Mono-Chemotherapie erwarten würden.

Welchen Stellenwert nimmt Ramucirumab inzwischen in den internationalen Guidelines ein?

Die internationalen Guidelines haben Ramucirumab inzwischen in ihre Empfehlungen einbezogen, die amerikanischen NCCN-Guidelines sogar als bevorzugtes Regime in der Zweitlinientherapie. Die europäische Guideline (ESMO) empfiehlt auch den Einsatz von Ramucirumab ganz klar in der Zweitlinie. Die neue Version der deutschen S3-Leitlinie wird gerade erstellt, und auch dort wird Ramucirumab seinen Platz in der Zweitlinientherapie des metastasierten Magenkarzinoms finden. In den NCCN-Guidelines wird Ramucirumab unter den „preferred regimens“ in der Zweitlinie gelistet. Im Update der ESMO-Leitlinie wird Ramucirumab in der zweiten oder weiteren Therapielinie des metastasierten Magenkarzinoms als Monosubstanz oder Kombination mit Paclitaxel für Patienten mit einem Performance-Status 0-1 empfohlen (I, A).

Vielen Dank für das Gespräch!


Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH
as
Presseveranstaltung „Aktuelle Therapieschemata des Magen- und kolorektalen Karzinoms“, Gastrointestinal Cancers Symposium 2017, Oral Abstract Session, San Francisco, 21.01.2017; Veranstalter: Lilly Oncology
Literatur:
(1) Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224-35.
(2) Al-Batran S-E et al. Ann Oncol 2016;27(4): 673-9.
(3) Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31-39.
(4) Muro K et al. Gastrointestinal Cancers Symposium 2017. Oral Abstract Session. Abstr. 3.
(5) Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015;16:499-508.
(6) Van Cutsem E et al. 2016, Ann Oncol 0: 1-38.
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