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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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05. April 2012

Serie: Onkologische Notfälle – Teil 2

Meningeosis neoplastica – eine diagnostische und therapeutische Herausforderung

H. Strik, Klinik für Neurologie, Philipps Universität und UKGM, Marburg.

Eine diffuse Aussaat von Tumorzellen in Liquor und/ oder Meningen wird als Meningeosis neoplastica bezeichnet. Sie tritt in ca. 5% der hämatologischen Neoplasien und 5-10% aller systemischen soliden Tumoren auf, am häufigsten bei Mamma- und Bronchialkarzinomen sowie bei B-Zell-Karzinomen. Der Nachweis ist aufgrund des unspezifischen Erscheinungsbildes und der aufwändigen Diagnostik schwer. Neben der Liquorzytologie muss eine MRT-Bildgebung von Gehirn und Rückenmark erfolgen, um eine evtl. solide ZNS-Metastasierung zu erfassen. Abgesehen von den hämatologischen Erkrankungen ist ein meningealer Befall mit einer schlechten Prognose behaftet. Dennoch können in Einzelfällen beachtliche Therapieerfolge erzielt werden. Dabei fehlen leider weitgehend prospektive randomisierte Daten, die den Stellenwert der verschiedenen Therapiemodalitäten sowie Bestrahlung belegen, so dass Empfehlungen weitgehend auf dem Niveau von Expertenmeinungen gegeben werden müssen. Therapeutische Optionen sind eine systemische oder intrathekale Therapie sowie Bestrahlung von Gehirn und in bestimmten Tumorentitäten auch der Neuroachse. Mit liposomal verkapseltem Ara-C steht seit einigen Jahren eine Substanz zur Verfügung, die über mehrere Wochen zytotoxische Spiegel im Liquor aufrecht erhalten kann und eine gute Verteilung im Liquorraum auch nach lumbaler Applikation gewährleistet. Möglicherweise erzielt eine Kombination von systemischer und intrathekaler Chemotherapie, bei rasch progredienten Verläufen mit Hirnnervenbeteiligung auch mit Ganzhirnbestrahlung, die besten Behandlungsergebnisse.

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Eine unterdiagnostizierte Erkrankung

Die Meningeosis neoplastica bezeichnet einen neoplastischen Befall von Liquor und/ oder Leptomeningen. Sie kann mit zerebraler oder spinaler Prädominanz und vowiegend adhärent oder fluide auftreten, mit entsprechend jeweils deutlicherer Nachweisbarkeit über Liquorzytologie oder zerebrale und spinale MRT. Da der gesamte Liquorraum befallen sein kann, sind die möglichen Symptome entsprechend vielfältig: Von Halbseitensymptomatik über Hirnnervenstörungen bis hin zu Beschwerden im Bereich des Rückenmarks und der Nervenwurzeln. Zudem können Liquorzirkulationsstörungen auftreten mit entsprechender Hirndrucksymptomatik wie Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen.

Prinzipiell können nahezu alle Neoplasien eine Meningeose verursachen. Bei soliden Tumoren geschieht dies in etwa 5-8% der Fälle, am häufigsten bei Mammakarzinomen, Bronchialkarzinomen und Melanomen sowie bei Karzinomen unbekannter Herkunft (CUP) (Abb. 1+2) (1, 2). Bei den hämatologischen Neoplasien verursachen aggressive Lymphome vom B-Zell-Typ (5-15% bereits bei Diagnosestellung (2,3)) und akute lymphatische Leukämien (ALL, 1-10%) am häufigsten einen Liquorbefall. Ohne ZNS-Prophylaxe entwickeln bis zu 70% der Patienten einen Liquorbefall (4-6). Bei primären ZNS-Tumoren tritt ein Liquorbefall seltener auf, mit Ausnahme der seltenen spinalen Lokalisation, die häufig mit einem Liquorbefall einhergehen (7). Bei den seltenen Ependymomen, Medulloblastomen und primären ZNS-Lymphomen ist eine Liquoraussaat jedoch häufig zu beobachten (8).

Abb. 1: Häufigkeit der Meningeosen nach Art der
Neoplasie in Prozent. ZNS=Zentralnervensystem.

 

 

Abb. 2: Häufigkeit der Meningeosen in Prozent bei solidenTumoren und CUP. (Modifiziert nach Gleissner et al. (2)).
 


Die Prognose wird neben der zugrunde liegenden Neoplasie auch sehr stark vom Erkrankungsstadium bestimmt. Meningeosen können nicht nur im Endstadium, sondern in allen Phasen der Erkrankung autreten – in 13-25% auch als Erst- oder solitäre Rezidivlokalisation (9). In diesen Fällen ist die Prognose entsprechend günstiger.

In den letzten Jahren steigt die Häufigkeit eines leptomeningealen Befalls durch systemische Neoplasien (10). Dies wird insbesondere auf die bessere Kontrolle systemischer Metastasen durch Chemotherapeutika oder moderne zielgerichtete Substanzen wie z.B. Antikörper zurückgeführt, die allerdings häufig die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können. Dadurch manifestiert sich ein Rezidiv immer öfter im Zentralnervensystem, wie es eindrucksvoll bei Her2-positiven Mammakarzinomen unter einer Antikörpertherapie mit Trastuzumab (Herceptin®) mit etwa 30% ZNS-Metastasen und 20% Meningeosen zu beobachten ist (11).

Während in autoptischen Serien bei malignen Erkrankungen ein leptomeningealer Befall bei bis zu 19% der Fälle diagnostiziert wurde (12), gelingt auch in Zeiten moderner Schnittbilddiagnostik und moderner zytologischer Diagnostik der Nachweis intra vitam lediglich in 5-15% aller Tumorpatienten (13-15). Dies weist darauf hin, dass diese Komplikation auch heute noch zu selten erkannt wird. Dabei ist nur bei frühzeitiger Diagnose mit raschem Therapiebeginn eine längerfristige Symptomkontrolle zu erwarten (16). Allerdings hängt die Prognose auch stark vom Stand der Grunderkrankung ab, die im Rahmen eines kompletten Stagings erfasst werden muss. So finden sich zusätzlich solide Hirnmetastasen bei etwa einem Drittel bis der Hälfte der Patienten (9, 17). Systemische Metastasen außerhalb des ZNS oder ein Progress der primären Neoplasie bestehen bei etwa einem Drittel der Patienten gleichzeitig zur Meningeose (9, 13). Während bei hämatologischen Erkrankungen durchaus eine anhaltende oder dauerhafte Komplettremission erreicht werden kann, ist bei soliden Primärtumoren eine Heilung nicht zu erwarten bei einer Überlebenszeit von 4-6 Monaten (18, 19). Dabei können bei Mammakarzinomen etwas günstigere Überlebenszeiten erreicht werden als bei Bronchialkarzinomen und Melanomen (20).

Diagnostik

Die erste Voraussetzung für eine frühzeitige Diagnose ist eine ausreichende Aufmerksamkeit des betreuenden Onkologen. Warnhinweise sind neu aufgetretene Beschwerden wie Schmerzsyndrome und neurologische Ausfallserscheinungen in einer Konstellation, die mit einem einzigen neurologischen Fokus nicht erklärbar sind. Beispielsweise sollte die Kombination von Hirnnervenparesen, radikulären Zeichen und Kopfschmerzen insbesondere bei Patienten mit bekannter neoplastischer Erkrankung an einen meningealen Befall denken lassen. Dazu kommt häufig ein organisches Psychosyndrom, das sich von Müdigkeit und verzögerten Denkabläufen bis hin zu Desorientiertheit erstrecken kann (Abb. 3) (9, 21). Meist kann nicht unterschieden werden, ob die Beschwerden teilweise oder ausschließlich von einer Meningeose oder von multiplen soliden ZNS-Metastasen verursacht werden. Deshalb muss bei entsprechender Symptomkonstellation neben der Liquordiagnostik auch eine bildgebende Untersuchung des gesamten ZNS vorgenommen werden.

Abb. 3: Häufigkeit der klinischen Symptome bei einer
Meningeose. Polyradikuläre Symptome können Nerven-
wurzeln aller Wirbelsäulenabschnitte bis hin zu einem
Konus-Kauda-Syndrom betreffen.
 

Abb. 4: Meningeose bei Mammakarzinom. Flächige „zuckergussartige“ meningeale Kontrastmittel-anreicherungen in den Kleinhirnfurchen und knötchenförmige Absiedelungen. (Pfeile).
MRT sagittal, T1-Wichtung mit Gadolinium

Die bildgebende Diagnostik muss aufgrund der überragenden Ortsauflösung kernspintomografisch und kontrastmittelgestützt erfolgen. Sie sollte der Liquordiagnostik vorausgehen, einerseits, um Obstruktionen des Liquorflusses und damit mögliche Gefährdungen des Patienten durch zerebrale oder spinale Einklemmung zu erkennen. Andererseits, um postpunktionelle meningeale Kontrastmittelanreicherungen zu vermeiden, die als Tumorbefall fehlgedeutet werden könnten. Für eine Meningeose typisch sind irreguläre, teils knötchenförmige Kontrastmittelanreicherungen entlang der Meningen (Abb. 4+5) [22]. Die Sensitivität der MRT wird allgemein auf ca. 70% geschätzt (23, 24). Eine eigene Untersuchung fand eine Sensitivität von ca. 80% nur bei soliden Primärtumoren, während sich bei lediglich 53% der hämatologischen Erkrankungen positive MRT-Zeichen fanden (25).


Abb. 5: Meningeose bei Adenokarzinom der Lunge
sowie ein Tumorknoten
(unterster Pfeil). Kontrastmittelanreicherung
entlang der spinalen
Meningen. MRT sagittal,
T1 Wichtung mit Gadolinium
(mit freundlicher Geneh-
migung von Dr. Jan-Hendrik
Buhk, Neuroradiologie, Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf).
 


Liquordiagnostik

Während die biochemische Untersuchung des Liquors keine spezifischen Veränderungen ergibt, wird die Zytologie allgemein als Goldstandard betrachtet. Voraussetzung ist die unverzügliche Einsendung von möglichst 8-10 ml Liquor, der in einem spezialisierten Labor – meist mit einer Zytozentrifuge – zum Präparat verarbeitet und nach Pappenheim gefärbt wird (Abb. 6). Die Beurteilung sollte durch einen in der Liquorzytologie erfahrenen Befunder und zwingend auch bei normaler Zellzahl vorgenommen werden. Denn in einer eigenen Auswertung fanden wir durchschnittlich alle 4 Wochen eine Meningeose bei normaler Zellzahl (unpubliziert)! Die Analyse kann nicht durch automatisierte Zytometrie übernommen werden, da diese Geräte schon in der Zellzählung Ungenauigkeiten aufweisen und ein Algorithmus zur Erkennung maligner Zellen nicht vorgesehen ist (26, 27).

Die flusszytometrische Analyse der Liquorzellen (FACS) wird insbesondere bei bereits vorbekannten hämatologischen Neoplasien eingesetzt. Erste Arbeiten mit speziellen Markerprofilen zeigen eine Korrelation mit der Prognose der Patienten, so dass in der Zukunft eine Etablierung dieser Methode als Ergänzung zur Zytologie zu erwarten ist (28). Allerdings sind die Markerprofile noch nicht standardisiert, und die Analyse sollte darauf spezialisierten Labors vorbehalten bleiben.

Therapie

Die Planung der Therapie muss individualisiert erfolgen nach Analyse der Gesamtsituation:
1. Stand des Primärtumors
2. Status systemischer Metastasierung
3. Evtl. solide Metastasierung in das Zentralnervensystem (Gehirn und Rückenmark)
4. Typus der Meningeose, adhärent oder/ und diffus fluide.
Danach muss sich die Auswahl der Therapieformen richten.

Strahlentherapie

Eine lebensverlängernde Wirkung der Strahlentherapie ist nicht erwiesen (29, 30). Eine Ganzhirnbestrahlung erreicht nicht den gesamten Liquorraum. Eine zusätzliche Bestrahlung der Wirbelsäule (Neuroachse) hingegen wird wegen der Toxizität für das blutbildende Knochenmark in den Wirbelkörpern von Erwachsenen nicht gut toleriert (31) und im Allgemeinen nur bei hirneigenen Tumoren mit besonderer Neigung zur Liquoraussaat, wie Medulloblastomen, PNET und Ependymomen, empfohlen (32, 33). Allerdings kann durch eine Ganzhirnbestrahlung bei geringer Nebenwirkungsrate mit einer zügigen Symptomkontrolle bei rasch progredienten Hirnnervenparesen gerechnet werden. Bei solidem spinalen Befall mit korrespondierender Symptomatik wird eine fokale Bestrahlung empfohlen.

Abb. 6: Meningeosis carcinomatosa bei
Adenokarzinom der Lunge. Massiv vergrößerte
Zellen mit basophilem, teils vakuoligem
Zytoplasma und Nukleolen (rote Pfeile).
Dazwischen zum Vergleich ein mittelgroßer
Lymphozyt (schwarzer Pfeil). Pappenheim,
Vergrößerung 1000-fach.
 

Systemische Chemotherapie

Obwohl selbst liquorgängige Zytostatika nur kurzzeitig zytotoxische Spiegel im Liquor aufbauen, gibt es Hinweise auf einen positiven Effekt aus retrospektiven Serien [20]. Ein sicherer Stellenwert wird der systemischen Chemotherapie insbesondere bei zusätzlichen soliden Metastasen – systemisch oder im ZNS – oder bei adhärenten Meningeosen mit knötchenförmigen Absiedelungen zugeschrieben (14).

Intrathekale Chemotherapie

Nur ganz bestimmte Substanzen wie Methotrexat (MTX), Cytarabinosid (Ara-C) oder DTIC können direkt in den Liquor appliziert werden. Dies ist entweder in den Thekalsack des lumbalen Spinalkanals oder über ein Portsystem in einen Seitenventrikel möglich. Dadurch können ohne systemische Toxizität zytotoxische Wirkspiegel im Liquor erreicht werden, die allerdings ebenfalls nach wenigen Stunden wieder abgesunken sind. Deshalb erfolgen Applikationen üblicherweise 2-3 Mal pro Woche. Voraussetzung für die lumbale intrathekale Applikation ist der vorherige Ausschluss einer Blockade der Liquorpassage. Nach Meinung einiger Autoren sollte dies szintigraphisch erfolgen. Nach eigenen Erfahrungen ist jedoch eine spinale MRT-Diagnostik ausreichend.

Auch die Wirksamkeit einer intrathekalen Chemotherapie ist nicht zweifelsfrei erwiesen. Prospektive Studien mit negativem Ergebnis waren allerdings insbesondere mit einer erhöhten Infektionsrate durch die implantierten Portsysteme assoziiert (19, 34). Eine erheblich verlängerte Wirkdauer wird durch Applikation von liposomal verkapseltem Ara-C (DepoCyte®) erreicht, das über mindestens 2 Wochen zytotoxische Spiegel im Liquor aufrecht erhält. Nach guten Ergebnissen im randomisierten Vergleich mit MTX bei hämatologischen Neoplasien (35) und ermutigenden Resultaten bei soliden Tumoren (36) fand sich in einer Folgestudie kein Überlebensvorteil mit liposomalem Ara-C in der Gesamtgruppe. Allerdings zeigte sich ein klarer Vorteil gegenüber MTX bei rein lumbaler Applikation, was mit einer besseren Verteilung der Liposomen im gesamten Liquorraum zu erklären ist (37). Gelegentlich auftretende meningitische Reizerscheinungen mit Kopfschmerzen, Übelkeit und ggf. auch neurologischen Ausfällen können meist durch eine Prophylaxe mit niedrigdosierten Steroiden vermieden werden. Beachtet werden sollte, dass systemisches Hochdosis-Ara-C nicht gleichzeitig mit intrathekalem liposomalem Ara-C verabreicht werden darf.

Tab. 1: Algorithmus für die Kombination der
Therapieformen nach Erfordernis (adaptiert
nach den Leitlinien der NOA (14)).
 


Abfolge und Kombination der Therapien

Eine sinnvolle Handlungsanweisung bietet die Leitlinie der neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft der deutschen Krebsgesellschaft (14). Bei einer diffus fluiden Meningeose wird eine intrathekale Chemotherapie empfohlen. Bei adhärenten Meningeosen oder zusätzlichen soliden Metastasen sollte eine systemische Chemotherapie verabreicht werden. Solide Hirnmetastasen werden mit einer Ganzhirnbestrahlung behandelt, während solide spinale Absiedelungen nur bestrahlt werden, wenn sie symptomatisch werden, und dann auch nur fokal.

Eine Ganzhirnbestrahlung ist nach Meinung vieler Autoren auch indiziert, wenn Hirnnervenparesen trotz Chemotherapie rasch fortschreiten. Eine gleichzeitige Bestrahlung und intrathekale Therapie insbesondere mit MTX wird aus Sorge um eine erhöhte Neurotoxizität nicht empfohlen. Nach eigenen Erfahrungen kann MTX aber zum Ende einer Bestrahlungswoche an Freitagen problemlos verabreicht werden, da die Substanz im Verlauf der Behandlungspause am Wochenende wieder ausgewaschen wird.

Da winzige solide Absiedelungen entlang der Liquorräume nie ganz ausgeschlossen werden können, die durch die intrathekale Therapie nicht erreicht werden, ist für einen langfristigen Therapieerfolg möglicherweise die Kombination aus einer systemischen und intrathekalen Therapie die aussichtsreichste Strategie. Hierfür bieten sich aufgrund der Verträglichkeit und prolongiert verfügbarem Wirkspiegel die Kombination aus liposomal verkapseltem Ara-C und einer fast-kontinuierlich oral applizierten systemischen Chemotherapie an. Bei Meningeosen von Mammakarzinomen kann beispielsweise Capecitabin (Xeloda®) gut eingesetzt werden. Bei Patientinnen, bei denen diese Substanz bereits versagt hat, kann auch eine Kombination von liposomalem Ara-C und fast-kontinuierlichem Temozolomid zu lang anhaltenden Stabilisierungen mit guter Lebensqualität führen (38).

Fazit

Die Meningeosis neoplastica ist eine schwerwiegende Komplikation maligner Erkrankungen, deren Diagnostik und Behandlung aufwändig ist. Die Lebenserwartung der betroffenen Patienten ist stark eingeschränkt. Dies sollte aber keinesfalls dazu führen, dass Therapiemaßnahmen undifferenziert beendet werden. Vielmehr muss eine sorgfältige Analyse erfolgen, die die Histologie der malignen Grunderkrankung, den Status von Primärtumor, systemischen und ZNS-Metastasen und den Allgemeinzustand des Patienten berücksichtigt. Möglicherweise können mit einer Kombination von systemischer und intrathekaler Chemotherapie die besten Ergebnisse erzielt werden, beispielsweise mit einer fast-kontinuierlichen oralen Chemotherapie und liposomal verkapseltem Ara-C. Damit können unter günstigen Voraussetzungen mit einer gut vertretbaren Belastung der Patienten durchaus respektable Therapieerfolge erzielt werden, mit längerfristigen klinischen Stabilisierungen oder sogar relevanter Zustandsverbesserung.

 



 

Prof. Dr. med. Herwig Strik

Klinik für Neurologie
Philipps Universität und UKGM
Baldinger Straße
35043 Marburg

Tel.: +49-6421-586 5179
Fax: +49-6421-586 5879

E-Mail: strik@med.uni-marburg.de


Abstract

H. Strik, Klinik für Neurologie, Philipps Universität und UKGM, Marburg.

Neoplastic meningitis is a diffuse dissemination of tumor cells into the cerebrospinal fluid (CSF) and/ or the leptomeninges. It occurs in approx. 5% of hematological neoplasias and 5-10% of all systemic solid tumors, most frequently in breast and lung cancer and in aggressive B-cell lymphoma. Due to the unspecific clinical picture and complex diagnostic procedures, the diagnosis is difficult to establish. In addition to CSF cytology, MRI of the entire brain and spinal cord is necessary in order to detect both meningeal and solid manifestations. Apart from hematological neoplasms as underlying disease, the prognosis of leptomeningeal involvement is grim. Nevertheless, favorable results can be achieved in single cases. Unfortunately, there are only very few prospective randomized studies on the treatment of this rare and inhomogeneous disease. Recommendations have therefore to be given mainly on the level of expert opinion. Therapeutic options are systemic and intrathecal chemotherapy and radiotherapy of the whole brain and in certain neoplasms also of the spinal canal (neuroaxis). Liposomal Ara-C provides cytotoxic levels over several weeks within the CSF as well as a homogeneous distribution over the entire CSF space even after lumbar application. A combination of systemic and intrathecal chemotherapy may probably be the best option to achieve longer lasting stability. In cases of rapidly progressing disesase, especially with cranial nerve involvement, additional whole brain radiotherapy may be necessary.

Keywords: Neoplastic meningitis; meningeal carcinomatosis; intrathecal chemotherapy; CSF cytology; disturbed CSF circulation


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