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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. August 2003

Konsensusempfehlungen zur Hormontherapie (HT) im Klimakterium und in der Postmenopause*

Die Hormontherapie (HT) mit Östrogenen und Gestagenen im Klimakterium und in der Postmenopause gehört zu den am häufigsten eingesetzten medikamentösen Behandlungsverfahren in der gynäkologischen Praxis. Der Nutzen der HT zur Behandlung vasomotorischer Symptome ist unumstritten. Sowohl zu weiteren Nutzen als auch zu den Risiken der HT liegt eine große Anzahl von Studien vor. Bei dem überwiegenden Anteil handelt es sich um Beobachtungsstudien. In den letzten Jahren wurden prospektive, randomisierte, plazebokontrollierte Studien (randomized controlled trials, RCTs) durchgeführt. Letztere haben Zweifel an manchen präventiven Wirkungen einer langfristigen HT aufkommen lassen aber auch positive und präventive Effekte bestätigt bzw. erstmals gezeigt. Anlass für diesen Konsensus gaben die im Juli 2002 publizierten Daten aus der Women’s Health Initiative (WHI), der größten derzeit publizierten RCT. In dieser Studie wurde die Gabe von Plazebo mit der von 0,6 mg konjugierten equinen Östrogenen und 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat verglichen. Die Hormone wurden kombiniert kontinuierlich verabreicht. Der Sinn dieses Konsensus besteht in einer kurzen Darstellung des Kenntnisstandes sowie der Formulierung von Empfehlungen für den praktischen Umgang mit der HT.
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Das klimakterische Syndrom
Randomisierte kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass Östrogene vasomotorische Symptome wie Hitzewallungen und Schweißausbrüche reduzieren können. Dieser Effekt wird durch orale Östrogengaben (konjugierte Östrogene, Östradiolvalerat, mikronisiertes Östradiol) sowie durch transdermal, intranasal oder intravaginal appliziertes Östradiol erreicht. Gestagene (20 mg Medroxyprogesteronacetat, 20 mg Megestrolacetat jeweils per os pro Tag) können Hitzewallungen reduzieren, wenn auch in geringerem Masse als Östrogene. Östrogene können zu einer Verbesserung von kognitiven Funktionen wie Erinnerungsvermögen und Vigilanz führen, allerdings nur bei Frauen, die klimakterische Symptome aufweisen.

Urogenitalatrophie
Die orale, transdermale sowie lokale Applikation von Östrogenen führt zu einer Minderung der Urogenitalatrophie und ihrer Symptome wie beispielsweise Dyspareunien, Trockenheit der Scheide und Juckreiz. Die vaginale Applikation scheint besser wirksam zu sein als die orale oder parenterale. Eine Verbesserung der Harninkontinenz durch Gabe einer HT ist nicht belegt.

Osteoporose
In RCTs konnte gezeigt werden, dass die HT in der Lage ist, den Knochenmasseverlust postmenopausaler Frauen zu reduzieren. Bereits niedrige Dosen (0,3 mg konjugierte Östrogene; 0,5 mg oral oder 25 µg transdermal appliziertes 17-b-Östradiol) sind wirksam. In einer großen Anzahl von epidemiologischen Studien konnte eine Reduktion der Frakturinzidenz durch eine HT gezeigt werden.
Die WHI-Studie ist die erste RCT, die gezeigt hat, dass eine HT in der Primärprävention zur Reduktion von Schenkelhalsfrakturen führt [Hazard Ratio (HR) 0,66; 95 % KI 0,45-0,98; entsprechend 10 (Hormongruppe) versus 15 Frakturen (Plazebogruppe)/10.000 Frauen/Anwendungsjahr]. Die Reduktion für Wirbelkörperfrakturen lag in der gleichen Größenordnung (9 vs. 15 Frakturen in der Hormon- bzw. Plazebogruppe). In der Heart Estrogen / Progestin Replacement Study (HERS) konnte keine Frakturreduktion gezeigt werden.

<>Kardiovaskuläre Erkrankungen
Zahlreiche umfangreiche und langjährige Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass HT-Anwenderinnen sowohl in der Primär- als auch Sekundärprävention eine geringere Rate koronarer Ereignisse haben. Diese Studien zeigten aber auch, dass Frauen die Hormone anwendeten, sich deutlich von denen ohne HT hinsichtlich kardiovaskulärer Risikofaktoren, medizinischer, demografischer und sozioökonomischer Variablen unterschieden. Im Gegensatz zu früheren Metaanalysen ohne Adjustierung konnte bei Berücksichtigung der o. a. Faktoren kein protektiver Effekt einer HT nachgewiesen werden. Weder die WHI-Studie noch die HERS konnte einen protektiven Effekt auf die koronare Herzkrankheit nachweisen. In der WHI-Studie fand sich ein erhöhtes Risiko für koronare Herzerkrankungen [HR 1,29; 95% KI 1,02-1,63; entsprechend 37 (Hormongruppe) vs. 30 Ereignisse (Plazebogruppe)/10.000 Frauen/Anwendungsjahr]. Die durch koronare Herzerkrankungen bedingte Mortalität war bei den HT-Anwenderinnen nicht erhöht. Die HERS sowie die ESPRIT-Studie (Monotherapie mit Östradiolvalerat) haben gezeigt, dass die HT nicht zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse geeignet ist.

Zerebrale Insulte
Eine Metaanalyse von Beobachtungsstudien zeigte einen signifikanten Anstieg von zerebralen Insulten bei Anwenderinnen einer HT. Dies war unabhängig davon, ob die HT gegenwärtig oder zu einem früheren Zeitpunkt eingenommen wurde. In der WHI-Studie fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrale Insulte bei HT-Anwenderinnen [HR 1,41; 95% KI 1,07-1,85; entsprechend 29 (Hormongruppe) vs. 21 Ereignisse (Plazebogruppe)/10.000 Frauen/Anwendungsjahr], es zeigte sich keine statistisch signifikante Erhöhung der Insulte mit tödlichem Ausgang. In der HERS war kein signifikant erhöhtes Risiko für Schlaganfälle vorhanden.

Thromboembolische Erkrankungen
Die Anwendung einer HT führt zu einem gesteigerten Risiko für thromboembolische Ereignisse. Das Risiko ist am höchsten im ersten Jahr der Anwendung. Diese Aussage stützt sich sowohl auf Metaanalysen überwiegend von Beobachtungsstudien sowie die Daten der WHI-Studie und der HERS. Das relative Risiko (RR) steigt um den Faktor 2 bis 3. In der WHI-Studie war die HR 2,11 (95% KI 1,58-2,82), entsprechend 34 (Hormongruppe) vs. 16 Ereignisse (Plazebogruppe)/10.000 Frauen/Anwendungsjahr.

Gallenblasen- und Gallenwegserkrankungen
Eine Reihe von Beobachtungsstudien konnte ein erhöhtes Risiko für die Cholezystitis bei HT-Anwenderinnen nachweisen. In der HERS wurde eine erhöhte Rate an operativen Eingriffen wegen Gallenwegserkrankungen bei HT-Anwenderinnen gefunden. Angaben aus der WHI-Studie liegen derzeit nicht vor.

Mammakarzinom
Verschiedene Metaanalysen von Beobachtungsstudien ergaben unterschiedliche Ergebnisse. Eine Re-Analyse der bis 1997 verfügbaren Studien zeigte, dass die jährliche Erhöhung des RR für die Diagnose eines Mammakarzinoms bei Frauen, die eine HT durchführten oder 1-4 Jahre zuvor beendet hatten, 1,023 betrug (95% KI 1,011-1,036). Das RR war bei den Frauen, die gegenwärtig für mindestens 5 Jahre, im Mittel 11 Jahre, eine Hormontherapie angewendet hatten 1,35 (95% KI 1,21-1,49). Die Re-Analyse bezog ganz überwiegend Studien mit konjugierten equinen Östrogenen als Monotherapie (ohne Gestagen) und im Mittel 2jähriger Anwendungsdauer ein. Seit 1997 publizierte Fall-Kontroll- und Kohortenstudien zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Gestagenen im Rahmen einer HT das Mammakarzinomrisiko möglicherweise stärker erhöht als die alleinige Östrogentherapie. In der WHI-Studie fand sich eine HR von 1,26 nach im Mittel 5,2jähriger Einnahmezeit der HT [95% KI 1,00-1,59; 38 (Hormongruppe) vs. 30 Ereignisse (Plazebogruppe)/10.000 Frauen/ Anwendungsjahr]. In der HERS wurde eine nichtsignifikante Erhöhung des Risikos nach im Mittel 4,1jähriger Therapie gefunden. Derzeit gibt es keinen Anhalt für eine Erhöhung des brustkrebsbedingten Mortalitätsrisikos.

Endometriumkarzinom
Die alleinige Östrogengabe führt zu einem deutlich erhöhten Risiko für Endometriumkarzinome. Das Risiko ist abhängig von der Dauer der Therapie und der Östrogendosis. Nach Langzeiteinnahme (>10 Jahre) steigt das Risiko auf das 8-10fache. Bei einer sequentiellen Östrogen-Gestagengabe sollte daher mindestens für 10 Tage pro Behandlungsmonat, besser 12-14 Tage, ein Gestagen angewendet werden. Selbst bei einer regelmässigen, monatlichen, bis zu 16tägigen Gestagenanwendung zusätzlich zur Östrogentherapie kann eine geringe Erhöhung des RR bei Langzeithormontherapie nach der derzeitigen Datenlage nicht völlig ausgeschlossen werden. Die kombiniert kontinuierliche Gabe von Östrogenen und Gestagenen führt weder zu einem erhöhten noch zu einem geringeren Risiko für das Endometriumkarzinom. Sowohl in der WHI-Studie als auch in der HERS, in denen jeweils die gleiche kombiniert kontinuierliche HT angewendet wurde, blieb das Endometriumkarzinomrisiko unbeeinflusst [WHI: HR 0,83, 95 % KI 0,47-1,47; 5 (Hormongruppe) bzw. 6 Ereignisse (Plazebogruppe)/10.000 Frauen].

Kolorektale Karzinome
Anwenderinnen einer HT hatten in etlichen Beobachtungsstudien ein reduziertes Risiko, an einem Kolonkarzinom zu erkranken. Der Effekt konnte auch in der WHI-Studie mit einem ähnlichen Ausmaß der Risikoreduktion gezeigt werden [HR für kolorektale Karzinome 0,63; KI 0,43-0,92, 10 (Hormongruppe) vs. 16 Ereignisse (Plazebogruppe)/ 10.000 Frauen/Anwendungsjahr].

Ovarialkarzinom
Daten aus Beobachtungsstudien erbrachten unterschiedliche Resultate zur Wirkung der HT auf das Ovarialkarzinomrisiko. Jüngere Kohortenstudien zeigten ein erhöhtes Risiko für ein Ovarialkarzinom bei mehr als 10jähriger Anwendung einer Östrogentherapie. Aus RCTs liegen bisher keine Daten vor.

Alzheimer Erkrankung
Die ganz überwiegende Mehrheit der Beobachtungsstudien legt eine Reduktion der Alzheimer Erkrankung nahe. Die Qualität der Studien ist nicht ausreichend, um zum jetzigen Zeitpunkt eine eindeutige Aussage zu treffen. In der WHI-Studie sind Kognition bzw. Entwicklung von M. Alzheimer keine primären Endpunkte. In der HERS konnte kein positiver Effekt auf kognitive Partialfunktionen gezeigt werden.

Sonstiges
Die Wirksamkeit einer HT zur Verlangsamung oder Vermeidung verschiedener natürlicher Alterungsprozesse ist durch RCTs nicht gesichert.
Empfehlungen für die Anwendung der HT
- Eine HT im Klimakterium und in der Postmenopause darf nur bei bestehender zugelassener Indikation eingesetzt werden.

- Eine Nutzen-Risiko-Abwägung und Entscheidung zur Therapie muss gemeinsam mit der ratsuchenden Frau erfolgen. Diese muss jährlich überprüft werden.

- Die HT ist die wirksamste medikamentöse Behandlungsform vasomotorischer Symptome. Damit assoziierte klimakterische Symptome können verbessert werden.

- Die vaginale, orale oder parenterale Gabe von Östrogenen ist zur Therapie und Prophylaxe der Urogenitalatrophie geeignet.

- Bei nichthysterektomierten Frauen muss die systemische Östrogentherapie mit einer ausreichend langen Gabe von Gestagenen (mind. 10 Tage pro Monat) in suffizienter Dosierung kombiniert werden.

- Hysterektomierte Frauen sollten nur eine Monotherapie mit Östrogenen erhalten.

- Die Östrogendosis sollte so niedrig wie möglich gewählt werden.

- Derzeit besteht keine ausreichende Evidenz für die Bevorzugung bestimmter für die HT zugelassener Östrogene oder Gestagene bzw. ihrer unterschiedlichen Darreichungsformen.

- Die HT ist zur Prävention der Osteoporose und osteoporosebedingter Frakturen geeignet. Dazu wäre allerdings eine Langzeitanwendung erforderlich, die mit potentiellen Risiken verbunden ist.
-
- Die HT ist nicht zur Primär- bzw. Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit und des Schlaganfalls geeignet.
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