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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. September 2017 Seite 1/2

Internistische Onkologie: Neue Studienkonzepte für ein schnell wachsendes Angebot an neuen Substanzen

S. Ochsenreither, Comprehensive Cancer Center, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Klassische Studienkonzepte werden zunehmend verlassen. Gründe sind vermehrt neue Substanzen in klinischer Prüfung und die steigende Zahl molekular definierter Strukturen für zielgerichtete Therapien. Diese Entwicklungen machen flexiblere Studiendesigns unabdingbar. Das Enrichment-Design basiert auf der Selektion von Subpopulationen mit maximaler Ansprechwahrscheinlichkeit. Das Umbrella-Design ermöglicht die Differenzierung von Patienten einer Tumorentität in diverse Subgruppen mit spezifischen Therapie-Armen. Basket-Studien ermöglichen die Entitäten-übergreifende Rekrutierung vordefinierter Patienten-Gruppen. Adaptive Elemente erlauben Modifikationen im Studiendesign während der Durchführung der Studie. Diese Entwicklungen erleichtern eine zügige Priorisierung präklinisch zur Verfügung stehender Substanzen und schnelle Zulassungen, erfordern aber einen kritischen Umgang mit den Studiendaten sowie die weitere Evaluierung nach der Zulassung.
Das letzte Jahrzehnt der onkologischen Systemtherapie war geprägt von einer massiven Beschleunigung in der Entwicklung neuer Substanzen und Substanzklassen, vor allem durch das bessere Verständnis der Tumorbiologie einerseits und Fortschritte in der Entwicklung gerichteter molekularer Wirkstoffe andererseits (1). Wir haben gesehen, wie die breit wirksamen Tyrosinkinase-Inhibitoren als neue Substanzgruppe die Therapie des Nierenzellkarzinoms revolutionierten und andere Anwendungsbereiche wie zum Beispiel die neuroendokrinen Karzinome, Sarkome und Schilddrüsenkarzinome erschlossen (2). Unser Verständnis vom Phänomen des klinisch immunogenen Tumors wurde durch die gezielte Blockade einer einzigen Rezeptor-Liganden-Interaktion, der von PD-1 und PD-L1, widerlegt; stattdessen hat die ungerichtete Immuntherapie der Checkpoint-Blockade in der Behandlung einer Reihe von häufigen, als nicht immunogen eingestuften Tumorentitäten einen festen Stellenwert eingenommen (3, 4). Darüber hinaus finden Toxin-Antikörper-Konjugate ihren Weg in die Praxis, altbekannte zytostatische Substanzen werden in neuen Formulierungen getestet, und auch die gerichteten Immuntherapien stehen an der Schwelle zur Klinik (5-7). Gleichzeitig wurden viele klassische Tumorentitäten auf molekularer Ebene in therapeutisch relevante Subentitäten unterteilt, was faktisch zu einer Zunahme der Anzahl an Entitäten führt, für die es Therapiestandards zu definieren gilt. So hat der massive Fortschritt in der Molekularpathologie eine Vielzahl neuer Zielstrukturen geliefert, die wir mit spezifischen Inhibitoren, deren Entwicklungszeiten sich deutlich verkürzt haben, immer wirksamer treffen können (8, 9).

Die pure Masse an neuen Substanzen, die jedes Jahr im Rahmen von Studien in die klinische Testung kommt, stellt die Konzeption dieser Studien vor gewaltige Herausforderungen. Während noch vor 15 Jahren große Studien vor allem mit zytostatischen Substanzen durchgeführt wurden, mit dem Ziel, geringe Unterschiede im Überleben herauszuarbeiten, stehen heute die rasche Auswahl von Kandidaten-Substanzen für die folgenden Zulassungsstudien und beschleunigte Zulassungsverfahren im Vordergrund der Überlegungen. Zusätzlich sehen wir immer schneller wechselnde Therapiestandards, was dazu führt, dass die Kontrollarme von Studien bei Publikation mitunter nicht mehr dem dann aktuellen Standard entsprechen. Klassische Studienkonzepte, die klar die Phasen der klinischen Prüfung differenzieren (Phase I: Dosisfindung, Verträglichkeit; Phase II: Wirksamkeit, Verträglichkeit; Phase III: Wirksamkeit, Vergleich mit aktuellem Standard) werden zunehmend zugunsten flexiblerer, durchlässigerer Konzepte verlassen. Die wichtigsten dieser Studienkonzepte werden hier kurz beschrieben.


Enrichment- und Umbrella-Studien

Enrichment-Studien (Anreicherungs-Studien) sind das häufigste Studienformat bei der klinischen Prüfung gerichteter Therapiestrategien. Diese zeichnen sich durch einen engen Zusammenhang zwischen der Ausprägung eines Merkmals (Biomarker oder Zielstruktur) und dem Ansprechen auf die entsprechende Therapie aus. Beim Enrichment-Design ist die positive Testung auf ein solches Merkmal (companion diagnostic) zwingende Voraussetzung für die Rekrutierung. Dieses Design eignet sich vor allem, wenn die Patienten ohne das geforderte Merkmal geringe oder keine Chancen auf ein Ansprechen haben. Das Enrichment-Design hat den Vorteil, dass der Anteil potentieller Ansprecher auf die Therapie durch vorherige Selektion erhöht wird. Auf diese Weise verringert sich die Zahl der Patienten, die notwendig ist, um statistisch belastbare Ergebnisse zu erzielen. Patienten, die das Merkmal nicht tragen, werden vor unnötiger Exposition mit einer potentiell nebenwirkungsreichen Therapie und vor einer Verzögerung bis zum möglichen Beginn einer potentiell wirksameren Therapie geschützt. Gleichzeitig werden Zeit und Ressourcen gespart. Voraussetzung für ein solches Design ist in frühen Studien eine starke biologische Rationale oder, im Falle der Phase III, belastbare Phase-I/II-Daten. Zumindest in Phase-III-Studien ist ein validierter Test für das entsprechende Merkmal unabdingbar (10). Klassisches Beispiel für Enrichment-Designs sind Studien, in denen eine mutationsspezifische Therapie (zum Beispiel gegen BRAF oder EGFR) getestet wird (11, 12).

Das Umbrella-Design (Regenschirm-Design, auch Plattform-Studie oder Master-Protokoll genannt) hat die Therapie diverser, meist molekular definierter Subtypen einer Tumorentität zum Ziel und ist immer dann sinnvoll, wenn für eine Tumorentität diverse, potentiell gezielt therapeutisch angehbare Subtypen definiert sind. Klassischerweise werden die Tumoren von Patienten nach Studieneinschluss auf das Vorliegen diverser Zielstrukturen oder Merkmale getestet, und die Patienten dann experimentellen Therapie-Armen mit entsprechenden gerichteten Prüfsubstanzen zugeordnet (10). Technisch handelt es sich beim Umbrella-Design also um mehrere parallele Enrichment-Studien. Im optimalen Falle existiert innerhalb eines solchen Master-Protokolls für jeden Subtyp der Tumorentität ein Prüf-Arm mit gerichteter Therapie, der im Falle einer Phase-II/III-Studie gegen einen gemeinsamen Standard-Arm prospektiv randomisiert geprüft werden kann. Ein mögliches Design einer Umbrella-Studie ist in Abb. 1A schematisch dargestellt.
 
Abb. 1: Schematische Darstellung möglicher Studiendesigns im Sinne einer Umbrella-Studie (A) und Basket-Studie (B). Bei der Umbrella-Studie wird dem Patienten mit einer Tumorentität entsprechend definierter Merkmale ein Therapie-Arm zugewiesen. Bei der Basket-Studie werden Patienten mit verschiedenen Tumorentitäten in einem gemeinsamen Therapie-Arm behandelt; ob ein gemeinsames Merkmal vor Studieneinschluss getestet werden muss, hängt vom Design der Studie ab.
Abb. 1: Schematische Darstellung möglicher Studiendesigns im Sinne einer Umbrella-Studie (A) und Basket-Studie (B).


Vorteil dieses Designs ist, dass die Studienlogistik und molekulare Diagnostik zur Identifikation diverser, zum Teil sehr seltener molekularer Subtypen eingesetzt werden kann, für die eine einarmige Enrichment-Studie praktisch nicht durchführbar wäre. Die größte Herausforderung liegt vor allem bei aufwendiger molekularer Aufarbeitung der Tumorproben in der zeitgerechten Durchführung der Diagnostik, die eine enge Zusammenarbeit zwischen Kliniker und Diagnostiker erfordert.

 
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