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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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09. Oktober 2012

Immuntoxine – die neue Generation von Lymphom-Therapeutika

Nicht zuletzt aufgrund der Arbeit der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe (GHSG) ist die Therapie des Hodgkin-Lymphoms in den letzten Jahrzehnten zu einer der großen Erfolgsgeschichten der Medizin geworden: Rund 80% aller Patienten können inzwischen bereits mit der Erstlinientherapie geheilt werden. Im Fall eines Rezidivs oder gar einer refraktären Erkrankung allerdings sind die Aussichten erheblich schlechter. Diese Patienten können nun Hoffnung schöpfen: Ein Immuntoxin, in dem ein monoklonaler Antikörper an ein Zytostatikum gekoppelt ist, führt bei ihnen überraschend häufig zu guten und lang anhaltenden Remissionen.

Einen Therapiestandard gibt es zur Zeit für Patienten mit Hodgkin-Lymphomen (HL) oder anaplastischen großzelligen Lymphomen (ALCL), die nach einer autologen Stammzelltransplantation rezidiviert sind, nicht. In klinischen Studien werden zahlreiche neue, zielgerichtete Substanzen – darunter Immunmodulatoren, Histonacetylase-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren und einige monoklonale Antikörper – geprüft, so Peter Johnson, Southampton. Am besten hat bisher das gegen das CD30-Antigen gerichtete Immuntoxin Brentuximab Vedotin (SGN-35) abgeschnitten.

Das CD30-Antigen findet sich ausschließlich auf den Reed-Sternberg-Zellen von HL und den ALCL exprimiert. Das Immuntoxin Brentuximab Vedotin enthält zum einen den chimären monoklonalen Anti-CD30-Antikörper Brentuximab, der gezielt an CD30-positive Zellen bindet, zum anderen das Spindelgift Monomethyl-Auristatin E. Das Konjugat wird von den Lymphomzellen aufgenommen, und erst im sauren Milieu von deren Lysosomen wird das Toxin freigesetzt, so dass bei dieser Behandlung praktisch keine systemische Toxizität entsteht.

Komplettremissionen bei jedem dritten HL-Patient

Brentuximab Vedotin wurde bisher beim rezidivierten bzw. refraktären HL bzw. ALCL in jeweils einer Phase-II-Studie getestet. Beide Studien sind aufgrund ihres Designs und des Therapieerfolgs zulassungsrelevant.

In der kürzlich veröffentlichten Hodgkin-Studie (1) wurden 102 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL alle 3 Wochen für maximal 16 Zyklen mit 1,8 mg/kg Brentuximab Vedotin i.v. behandelt. Grad-3/4-Nebenwirkungen, so Johnson, bestanden v.a. in Neuropathien, Neutropenien, Fatigue, Fieber und Diarrhö. Die Wirksamkeit war ausgezeichnet: Beim primären Endpunkt Gesamtansprechrate (OR) lag der Wert bei 75%; 34% waren komplette Remissionen (CR). Bei insgesamt 94% der Patienten war ein Schrumpfen der Tumorlast zu erkennen (Abb. 1). Für das Gesamtkollektiv ergab sich ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 5,6 Monaten, diejenigen, die eine CR erzielt hatten, lebten allerdings mit 20,5 Monaten fast viermal so lange progressionsfrei. Auch im Vergleich zur letzten vorangegangenen Therapie war das PFS fast verdoppelt (7,8 vs. 4,1 Monate; p<0,001).
 

Abb. 1: Waterfall-Plot der Tumorreduktionen bei individuellen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Hodgkin-Lymphom (nach (2)).
 

Obwohl nur Phase-II-Daten, haben diese Ergebnisse in den USA bereits zur Zulassung von Brentuximab Vedotin durch die Food and Drug Administration (FDA) geführt, in Europa wird in Kürze damit gerechnet. Zur Zeit wird das Immuntoxin in der Phase-III-Studie AETHERA bei Hochrisiko-Patienten mit HL untersucht, die nach autologer Stammzelltransplantation noch eine Resterkrankung aufweisen. Diese Ergebnisse legen außerdem eine Prüfung auch in früheren Stadien nahe; klinische Studien dazu laufen bereits oder sind zumindest geplant. Allerdings muss man hier vorsichtig vorgehen, warnte Johnson: Bei Kombination mit Bleomycin-haltigen Chemotherapien, wie sie bei HL die Regel sind, wurde relevante Lungentoxizität beobachtet. Diese sprach allerdings meist gut auf Kortikosteroide an.

Hohe Ansprechrate auch beim rezidivierten ALCL

Zeitgleich erschien eine weitere Phase-II-Studie (2), in der 58 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem ALCL Brentuximab Vedotin in derselben Dosierung erhielten. Auch hier war eine bemerkenswerte Ansprechrate von 86% (57% CR) zu beobachten. Das PFS lag mit median 13,3 Monaten (bei den Patienten mit CR 14,6 Monate) erheblich über der bei der letzten vorangegangenen Therapie (5,9 Monate). Kutane Läsionen bildeten sich bei 14 von 15 Patienten vollständig zurück. Jeweils 7 Patienten konnten nach Eintreten der Remission eine autologe bzw. eine allogene Stammzelltransplantation erhalten.

Auch hier waren an Grad-3/4-Nebenwirkungen v.a. Neutropenien (21%), Thrombozytopenien (14%) und Neuropathien (10%) zu sehen, behandlungsbedingte Todesfälle gab es nicht. Auch zum systemischen ALCL läuft momentan eine Phase-III-Studie.

Josef Gulden

Satellitensymposium „New Approaches in Relapsed/Refractory CD30-Expressing Lymphomas: Hodgkin Lymphoma and Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma”, EHA 2012, Amsterdam;  Veranstalter: Millenium/Takeda.

Literaturhinweise:
(1) Younes A et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-9.
(2) Pro B et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2190-6.

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