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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. August 2013

Hirnmetastasen und Meningeosis carcinomatosa beim Mammakarzinom

Interview mit PD Dr. Joachim Bischoff, Universitätsfrauenklinik Magdeburg.

In der Therapie des Mammakarzinoms sind in den letzten Jahren dank innovativer Substanzen und multimodaler Therapiekonzepte große Fortschritte erzielt worden, die zu einer Verlängerung der rezidivfreien Zeit und des Gesamtüberlebens geführt haben. Zugleich aber hat es auch zu einer Zunahme von Patientinnen mit Hirnmetastasen geführt, auch die Inzidenz der selteneren Meningeosis ist gestiegen.

PD Dr. Joachim Bischoff, Magdeburg

JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Dr. Bischoff, wie häufig sind Hirnmetastasen als Spätkomplikation solider Tumoren?

Bischoff: Die Inzidenz von Hirnmetastasen bei Patienten mit soliden Tumoren steigt an. Einer der Gründe ist die bessere Systemtherapie der Malignome. So hat der Einsatz der Taxane beim Mammakarzinom zu einer Verlängerung der rezidivfreien Zeit und des Gesamtüberlebens geführt und mehr Patienten "erleben" damit die Hirnmetastasierung.

JOURNAL ONKOLOGIE: Liegt es allein an der besseren Systemtherapie oder auch an bestimmten Medikamenten, dass eine Hirnmetastasierung häufiger auftritt?

Bischoff: Beim Mammakarzinom ist dies der Fall. Die Blut-Hirn-Schranke stellt für viele Pharmaka wegen ihrer Molekülgröße eine natürliche Barriere dar, so auch für die Antikörper Trastuzumab oder Pertuzumab. Mit diesen Medikamenten überleben die Patienten länger, doch da die Antikörper nicht liquorgängig sind, kommt es dafür vermehrt zur Hirnmetastasierung.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche Bedeutung könnten zukünftig die small molecules für die Therapie von ZNS-Metastasen haben?

Bischoff: Small molecules könnten in Zukunft in der Therapie von ZNS-Metastasen eine Rolle spielen, da man davon ausgehen kann, dass sie liquorgängig sind. Für Erlotinib liegen Liquorspiegelmessungen vor, die dies unterstützen (1). Ergänzt wird diese Beobachtung durch klinische Daten mit Gefitinib bei 41 Patienten mit NSCLC: Bei 10% zeigte sich ein Ansprechen und in 17% eine Stabilisierung von Hirnmetastasen (2). Die größte Evidenz für die Liquorgängigkeit von Lapatinib kommt aus Phase-II-Studien mit mehr als 100 Patienten beim Mammakarzinom (3). Diese zeigen, dass Lapatinib eine Effektivität bei Hirnmetastasen hat, und dass unter Lapatinib auch weniger Hirnmetastasen als Sekundärereignis auftreten. In einer Proof-of-concept-Studie mit 238 systemisch sowie ZNS-spezifisch intensiv vorbehandelten HER2-positiven Patientinnen mit Mammakarzinom kam es unter Lapatinib zu einer Ansprechrate von 8% nach RECIST, bei 16% zu einer Größenreduktion der Hirnmetastasen um 20% und in fast der Hälfte zu einer Metastasenstabilisierung, was durchaus beachtlich ist, insbesondere vor dem Hintergrund der hohen Inzidenz von bis zu 40% Hirnmetastasen bei HER2-positiven Mammakarzinomen. Offensichtlich hat die HER2-positive Mammakarzinomzelle an sich schon eine hohe Affinität zum ZNS.

JOURNAL ONKOLOGIE: Ändert sich das Bild bei der Hirnmetastasierung im späten Stadium?

Bischoff:
Durch die multimodale Therapie und innovative Strahlentherapiekonzepte konnten Fortschritte erzielt werden, z.B. bei Subgruppen mit geringer Tumorlast, wie dies unter Trastuzumab-Therapie der Fall ist. Patienten unter Trastuzumab leben auch mit einer Hirnmetastasierung besser, da die Tumorlast sonst gering ist. Diese Patienten überleben auch länger, wenn nur singuläre oder Oligometastasen vorhanden sind und dann die multimodale Hirnbestrahlung besser greifen kann. Unter Trastuzumab-Therapie entsteht fast so etwas wie ein "neuer Subtyp". Unter den HER2-positiven Patientinnen sehen wir heute sehr günstige Verläufe, z.B. Patienten, die mit einer Hirnmetastasierung noch 5-6 Jahre überleben. Solche Verläufe haben wir bis vor einigen Jahren noch nicht gesehen.

Die triple-negativen Patientinnen sind leider das Gegenbeispiel - sie entwickeln nach ZNS-Bestrahlung sehr schnell Rezidive. Triple-negative Mammakarzinom-Patienten sind die zweite Hauptgruppe, die häufig Hirnmetastasen entwickeln. Etwa 60-70% aller Mammakarzinompatientinnen mit Hirnmetastasen haben entweder einen HER2-positiven oder einen triple-negativen Tumor.

Die Hormonrezeptor-positiven Patientinnen entwickeln selten Hirnmetastasen, und wenn, dann liegt ihre Prognose zwischen der Prognose für HER2-positive und triple-negative Patientinnen. Wenn sie nur wenig Herde aufweisen und systemisch gut ansprechen, ist die Prognose besser, bei Vorliegen neurologische Symptome wiederum schlechter.

Nach wie vor haben Patienten mit neurologischen Symptomen, multifokalen Hirnmetastasen, viszeralem Organbefall, reduziertem Allgemeinzustand sowie intensiv zytostatisch vorbehandelte Patienten eine schlechte Prognose.

JOURNAL ONKOLOGIE: Die Tumoren metastasieren auch in die Meningen. Wie unterscheiden sich bei dieser Form der Metastasierung Prognose und Therapie?

Bischoff: Die meningeale Aussaat von Tumorzellen innerhalb des Zerebrums oder der Neuroaxis ist seltener. Die Prognose ist aber noch ungünstiger einzuschätzen als bei einer Hirnmetastasierung. Die Lebenserwartung bei einer unbehandelten Meningeosis liegt zwischen 4 Wochen und wenigen Monaten. Die Prognose ist auch vom Primärtumor abhängig, so ist sie z.B. beim Mammakarzinom mit einer Überlebenszeit von bis zu 7,5 Monaten günstiger als bei anderen Malignomen.

Die Behandlung ist in der Regel palliativ. Standardempfehlungen, die durch größere prospektive randomisierte Studien ausreichend gesichert sind, gibt es derzeit nicht.

Behandlungsmöglichkeiten sind die Ganzhirnbestrahlung und die intrathekale Therapie mit Methotrexat oder Cytarabin (ARA-C). Wir setzen an unserer Klinik beides ein. Die intrathekale Therapie ist für die Patienten sehr belastend. Die intrathekale Therapie mit Methotrexat muss mehrmals wöchentlich durchgeführt werden. Da sich Methotrexat im Intrathekalraum schlecht verteilt, muss meist der Neurochirurg ein Reservoir setzen. Dies ist anfällig für Infektionen und Dislokationen. In etwa 30% gibt es Komplikationen, weshalb wir zunächst lumbal beginnen. Der Vorteil des liposomalen Cytarabins (Depocyte®) besteht darin, dass es nur alle 2 Wochen intrathekal verabreicht werden muss. Allerdings ist es bei soliden Tumoren nicht zugelassen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Gibt es neue therapeutische Ansätze?

Bischoff: Ein neuer Ansatz zur Therapie der Meningeosis carcinomatosa beim HER2-positiven Mammakarzinom ist die intrathekale Therapie mit liposomalem Cytarabin und Lapatinib kombiniert mit der oralen Gabe von Capecitabin, deren Praktikabilität und Effektivität erstmals in einer prospektiven, internationalen Studie untersucht wird (4). Rationale für diese Studie ist die Annahme, dass sich die bereits nachgewiesene Wirksamkeit von Lapatinib und Capecitabin bei parenchymatösen Hirnmetastasen auch auf die Meningeosis carcinomatosa übertragen lässt. Neue experimentelle Ansätze beinhalten die intrathekale Anwendung von Trastuzumab, Rituximab und Topotecan. Dazu gibt es Kasuistiken, in Studien wurde dies aber noch nicht untersucht.

Bei hämatologischen Neoplasien funktioniert die Intrathekaltherapie sehr gut, dort ist auch Depocyte® zugelassen, und bei Lymphomen lassen sich mit der intrathekalen Therapie gute Überlebenszeiten erzielen. In diesem Fall ist die intrathekale Therapie auch kombiniert mit Bestrahlung etabliert.

Vielen Dank für das Gespräch!

Literaturhinweise:
(1) Buie LW, et al. Plasma pharmacokinetics and cerebrospinal fluid concentration of erlotinib in highgrade gliomas: A novel, phase I, dose escalation study. J Clin Oncol 25:88s, 2007 (suppl; abstr 2054).
(2) Ceresoli GL, et al. Gefitinib in patients with brain metastases from non-small cell lung cancer: a prospective trial. Ann Oncol 2004; 15:1042-1047.
(3) Lin NU, et al. Multicenter Phase II Study of Lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009; 15(4):1452.
(4) Multicentric, open-label, single-arm phase II study with oral lapatinib in combination with oral capecitabine plus intrathecally administered liposomal cytarabine (DepoCyte®) for the treatment of meningeal Metastasis or Meningeal Metastasis plus brain metastases in HER2-positive breast-cancer patients. ASCO abstract 2011, trials in progression session (Initiator und Leiter der klinischen Prüfung: PD Dr. med. Joachim Bischoff).

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