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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. September 2015

Fortgeschrittenes NSCLC – was wird sich an der Behandlungspraxis ändern?

Interview mit Dr. Sylvia Gütz, Chefärztin Klinik für Pneumologie, Diakonissenkrankenhaus Leipzig.

Für die Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) stehen eine ganze Reihe neuer Substanzen zur Verfügung. Die Identifizierung molekularer Subtypen ermöglicht eine spezifische Behandlung. Große Hoffnungen werden auf die Immuntherapie gesetzt. Vor Kurzem wurde der erste PD-1-Inhibitor für die Zweitlinientherapie des Plattenepithelkarzinoms zugelassen und mit der Zulassung des nächsten PD-1-Inhibitors ist in Kürze zu rechnen. Frau Dr. Sylvia Gütz, Chefärztin an der Klinik für Pneumologie am Diakonissenkrankenhaus in Leipzig sprach mit JOURNAL ONKOLOGIE darüber, was das für den klinischen Alltag bedeutet.

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Sylvia Guetz, LeipzigJOURNAL ONKOLOGIE: Frau Dr. Gütz, wie verändern die neuen Therapieoptionen beim NSCLC die Therapieentscheidungen im klinischen Alltag?


Gütz: Die molekulare Testung steht heute ganz am Anfang und sollte immer vor Beginn der ersten Therapielinie durchgeführt werden. Wir testen alle Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom auf eine EGFR- und ALK-Mutation vor der ersten Therapielinie. Wenn beides negativ ist, dann ist eine ROS1-Testung inzwischen auch sinnvoll vor der Erstlinientherapie. In Abhängigkeit vom Ausgang der molekularen Testung – und von der Histologie – fällt die Entscheidung für die Erstlinientherapie. Bei Vorliegen einer Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) sollte eine zielgerichtete Therapie mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) erfolgen. Damit lassen sich ein deutlich besseres Ansprechen mit entsprechender Symptomkontrolle, ein progressionsfreies Überleben von 9-10 Monaten und bei Vorliegen einer Exon-19-Mutation auch ein Vorteil im Gesamtüberleben gegenüber Chemotherapie erzielen. Unglaublich viel getan hat sich für Patienten mit einer ALK-Translokation. Crizotinib ist im klinischen Alltag angekommen und mit Ceritinib auch schon die nächste Generation von ALK-Inhibitoren. Ich habe beispielsweise einen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit ALK-Translokation, der mittlerweile seit 3 Jahren mit ALK-Inhibitoren behandelt wird.

Für Patienten ohne einen Mutationsnachweis – und das ist die Mehrzahl – kommt eine Platin-basierte Kombinationstherapie in Betracht, beim Nicht-Plattenepithelkarzinom mit oder ohne Bevacizumab. Beim Einsatz von Bevacizumab sollte man die Kontraindikationen im Blick haben. Nicht geeignet sind Patienten mit großen zentralen und gefäßnahen Tumoren oder Patienten, die bereits Hämoptysen haben. Vorsichtig wäre ich auch bei paraneoplastischen Embolien in der Vorgeschichte. Beim Nicht-Plattenepithelkarzinom ist auch Pemetrexed zugelassen und eine wirksame und gut verträgliche Substanz.

Neu zugelassen für die Erstlinientherapie des NSCLC ist nab-Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin, das wir auch einsetzen. Besseres Ansprechen bei deutlich geringerer Neurotoxizität überzeugt mich, auch wenn sich die Überlebensdaten nicht wesentlich unterscheiden. Daten aus der Zulassungsstudie belegen, dass Patienten mit Plattenepithelhistologie besonders gut ansprechen und die über 70-Jährigen offenbar auch im Gesamtüberleben profitieren. Wenn wir über den Einsatz von Paclitaxel nachdenken, ist jetzt  schon der erste Gedanke, ob es nicht besser nab-Paclitaxel sein sollte.

Für die Erstlinientherapie des Plattenepithelkarzinoms erwarten wir die Zulassung des monoklonalen EGFR-Antikörpers Necitumumab als Kombinationspartner der Platin-haltigen Chemotherapie.

Natürlich hat die Immuntherapie auch beim NSCLC eingeschlagen wie eine Bombe. Hier wird sich im Klinikalltag in Zukunft tatsächlich einiges ändern. Zugelassen ist inzwischen Nivolumab, zunächst beim Plattenepithelkarzinom für die zweite Therapielinie und wir erwarten in Kürze noch die Zulassung weiterer PD-1- bzw. PD-L1-Antikörper. Die Immuntherapie wird beim Plattenepithelkarzinom eindeutig in die zweite Therapielinie vorrücken und die anderen Optionen nach hinten schieben. Interessant und überraschend ist die lange Dauer des Ansprechens der Patienten auf die Immuntherapie. Das unterscheidet sie von den klassischen Zytostatika und selbst von den TKI, wo wir bei den mutierten Patienten auch schon ein zum Teil extrem langes Ansprechen sehen. Doch von den Immuntherapien können die Responder mitunter über Jahre profitieren, selbst nach Beendigung der Therapie.


JOURNAL ONKOLOGIE: Verändern die neue Substanzen eventuell den Stellenwert anderer Therapien wie Operation oder Strahlentherapie?


Gütz: Momentan eher nicht, da es sich um zugelassene Substanzen für die fortgeschrittenen bzw. metastasierten Tumoren handelt. Natürlich stellt sich bei Patienten mit sehr gutem Ansprechen und Resttumor oder nach langer Remission und Progress in einer Tumorlokalisation immer wieder die Frage nach einer Lokaltherapie. So wie im Fall eines jungen Patienten mit ALK-Mutation, der voll im Berufsleben steht und unter Crizotinib fast tumorfrei ist. Ich persönlich würde eher dazu tendieren, den Resttumor oder den Ort des Progresses zu bestrahlen und den Inhibitor weiter zu geben. Das erscheint mir persönlich sinnvoller als die Operation. Man kann heute mit Radiotherapie, z.B. stereotaktischer Bestrahlung relativ viel erreichen bei geringer Umgebungsschädigung. Die Resektion einer solitären Metastase ist natürlich auch eine Option. Doch das sind Einzelfallentscheidungen, so wie bei einem jungen Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC im linken Oberlappen und zervikaler LK-Metastase rechts. Nachdem sich nach 12 Monaten Erlotinib-Therapie im PET nur noch ein Resttumor im linken Oberlappen gezeigt hatte, führten wir eine Oberlappen-resektion durch. Er entwickelte dann 1 Jahr später wieder ein Rezidiv, diesmal in einem Lymphknoten rechts axillär.

Bei der Immuntherapie kann es auch durchaus sein, dass die Strahlentherapie noch einen ganz anderen Stellenwert bekommt. Es zeichnet sich ab, dass sich die Expression von PD-L1 als aktuell wichtigstem Marker für ein Ansprechen auf die Immuntherapie durch verschiedene Behandlungen verändert. Insbesondere die Bestrahlung scheint eine Zunahme der PD-L1-Expression zu bewirken, was der Wirksamkeit der Antikörper zugute kommt.

Ein fortgeführter Nikotinkonsum scheint übrigens auch ein begünstigender Faktor für die Wirksamkeit der Immuntherapie zu sein.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wie lässt sich das Ansprechen auf eine Immuntherapie beurteilen?


Gütz: Was die Immuntherapie betrifft, müssen wir sicher Erfahrungen sammeln, das Therapieansprechen richtig zu bewerten. Die unter Immuntherapie hervorgerufene Umgebungsentzündung, kann in der Bildgebung zunächst einen Progress vortäuschen. Auch die Beurteilung des klinischen Ansprechens kann am Anfang der Behandlung schwierig sein.

Das sehen wir bei den TKI nicht. Zumindest bei mutierten Patienten kommt es in der Regel zu einem schnellen und guten Ansprechen. Im günstigsten Fall verschwindet innerhalb kürzester Zeit ein Großteil des Tumors. Bei Bevacizumab kann ein Regress mitunter verschleiert werden, weil der Tumor einschmilzt und die Tumorränder noch in der nahezu gleichen Ausdehnung vorhanden sind. Das erschwert aber die Einschätzung des Therapieerfolges nicht wesentlich. Man kann erkennen, dass der Tumor weniger dicht ist und zum Teil nur noch der Rand dargestellt wird.


JOURNAL ONKOLOGIE: EGFR-TKI und ALK-Inhibitoren sind ja oral applizierbare Substanzen. Auch die Immuntherapie ist ein völlig neues Therapieprinzip. Auf was muss man besonders achten?


Gütz: Auf jeden Fall bedarf es einer anderen Patientenführung, weil ja auch ganz andere Nebenwirkungen auftreten als bei den klassischen Zytostatika. Ich habe die Erfahrung gemacht, dass die Lungenkrebspatienten, entgegen der Daten zur schlechten Adhärenz bei oralen Therapien, sehr therapietreu sind, selbst wenn es erhebliche Nebenwirkungen gibt.

Bei den EGFR-TKI sieht man eigentlich auch ganz gut an der Hauttoxizität, dass die Patienten das Medikament nehmen. Ich denke, die Therapieadhärenz ist extrem davon abhängig, wie man die Patienten vorher aufklärt und wie man vor allen Dingen die supportive Therapie gestaltet. Eine gute Arzt-Patienten-Kommunikation ist immer Grundlage für den Therapieerfolg. Die Patienten müssen vorab wissen, dass sie unter EGFR-Therapie Ausschlag bekommen können und gleich zu Beginn der Therapie auch schon etwas an die Hand bekommen, das sie bei Bedarf einsetzen können. Genau so verhält es sich bei der Nebenwirkung Durchfall. Die Patienten sollten von Anfang an Loperamid mit nach Hause bekommen oder ein Rezept dafür. Am Anfang sollte man sie auch sehr engmaschig kontrollieren und spätestens nach 14 Tagen wieder einbestellen.

Die Immuntherapie verursacht wieder ganz andere Nebenwirkungen, obgleich nach den Studienergebnissen mit den PD-1-Antikörpern deutlich weniger Nebenwirkungen zu erwarten sind als mit Chemotherapie. Was die Autoimmuneffekte und den Umgang damit betrifft, müssen wir in Zukunft sicher noch einiges lernen. Im Alltag wird sich auch zeigen, welche Patienten tatsächlich gut profitieren.


JOURNAL ONKOLOGIE: Besteht bei Ihnen jetzt so etwas wie eine Aufbruchsstimmung?


Gütz: Ich hatte auf dem ASCO durchaus den Eindruck, dass eine gewisse „Goldgräberstimmung“ herrscht – und das nicht nur bei den Herstellern, sondern auch bei den Therapeuten. Dass man das eigene Immunsystem auf den Tumor loslassen und das auch gut funktionieren kann, ist schon sehr beeindruckend. Und die Vielfalt von neuen Substanzen und Substanzkombinationen gibt dem Ganzen noch einen erheblichen Schwung. Dennoch dürfen wir nicht vergessen, dass nur ein Teil der Lungenkrebspatienten von der Immuntherapie profitiert. Der größere Anteil benötigt andere Therapien, die durch die Immuntherapie eventuell nach hinten verschoben, aber nicht verdrängt werden. Doch 20% Responder sind beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs mit Plattenepithelhistologie in der Secondline schon ein enormer Fortschritt. Und die Patienten, die auf die Immuntherapie ansprechen, profitieren eben sehr lange davon. Das ist beeindruckend und hat mich schon in eine gewisse Aufbruchsstimmung versetzt.


Vielen Dank für das Gespräch!

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