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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2013

Febrile Neutropenie - gefürchtete Nebenwirkung zytotoxischer Chemotherapien

C. Jung, P. Ortner, München.

Normalerweise sorgen neutrophile Granulozyten dafür, dass im menschlichen Körper drohende Infektionen abgewendet werden können. Viele zytotoxische Chemotherapien beeinträchtigen jedoch die Funktion und Bildung der Granulozyten und können nur mit der erforderlichen Dosisintensität durchgeführt werden, wenn Nebenwirkungen wie Neutropenien und febrile Neutropenien vermieden oder zumindest auf niedrigem Niveau gehalten werden (1). Dies gilt insbesondere für Protokolle mit gesteigerter Dosisintensität und kurzen Intervallen zwischen den Therapiezyklen (2, 3).

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Sinkt im Rahmen einer Chemotherapie die Anzahl der neutrophilen Granulozyten unter 1000/µl, nimmt das Infektionsrisiko signifikant zu. Zumeist ist Fieber das erste Anzeichen einer Infektion. Tritt dieses bei neutropenischen Patienten ohne erkennbare Ursache auf
- einmalig oral gemessen ≥ 38,3° C oder
- für mindestens 1 Stunde ≥ 38,0° C oder
- 2x innerhalb von 12 Stunden
muss der Arzt von einer lebensbedrohlichen Infektion ausgehen, die eine sofortige, standardisierte antibiotische Therapie erfordert. Besonders wichtig ist dabei, dass die erforderliche Diagnostik nicht die Therapie verzögert und dass die Therapie modifiziert wird, falls der Patient nicht anspricht.

Die Therapie richtet sich nach den nachgewiesenen Krankheitserregern, wobei die relevanten grampositiven und gramnegativen Erreger erfasst werden müssen (4-7). Sowohl vorliegende Studienergebnisse als auch die zunehmende Anzahl an Multiresistenzen sollten nicht außer Acht gelassen werden. Im Rahmen der Therapie müssen nicht nur die am Beginn der Infektion gefundenen Erreger berücksichtigt werden, sondern stets auch die aktuell vorliegenden Erreger und Resistenzen.

Leitlinien empfehlen die Primärprophylaxe mit G-CSF

Dass eine febrile Neutropenie (FN) eine lebensbedrohliche Komplikation darstellt, zeigt eine Studie mit mehr als 40.000 Patienten, die wegen einer FN während einer Chemotherapie stationär behandelt wurden: Ihre Mortalitätsrate betrug 9,5% (8). Lagen zusätzliche Komorbiditäten vor, starb jeder fünfte Patient. Eine durch eine FN bedingte Reduktion der geplanten Dosis und/oder die Verschiebung des darauf folgenden Chemotherapiezyklus kann zu einer Gefährdung des Therapieziels und somit des Überlebens des Patienten führen (8). Daher empfehlen die aktuellen NCCN-, ASCO- und EORTC-Leitlinien übereinstimmend, bereits bei einem Risiko der febrilen Neutropenie (FN-Risiko) ≥ 20% einen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) zur Neutropenieprophylaxe einzusetzen. Schon Patienten mit einem FN-Risiko zwischen 20% und 40% weisen signifikant geringere Raten febriler Neutropenien und tödlicher Infektionen auf, wenn sie eine Neutropenieprophylaxe mit G-CSF erhalten (9-13). Bei der Planung einer Chemotherapie mit moderatem FN-Risiko (10-20%) empfehlen NCCN, ASCO und EORTC, das individuelle FN-Risiko des Patienten zu bestimmen (Abb. 1). Dabei werden auch patientenbezogene Risikofaktoren berücksichtigt (Tab. 1).
 

Abb. 1: Schema zur Bestimmung des individuellen Patientenrisikos für eine febrile Neutropenie (FN) (modifiziert nach (15)).

 

Tab. 1: Patientenbezogene Risikofaktoren.
 

Risikofaktoren für eine FN sind in erster Linie der Chemotherapie-Typ und die Dosisintensität. Bei Kombinationschemotherapien ist das Risiko höher als bei Monotherapien. Therapien mit stark myelotoxischen oder schleimhauttoxischen Zytostatika erhöhen ebenfalls das Risiko. Als Prädiktoren für schwere bzw. febrile Neutropenien beschrieben Crawford und Kollegen hochdosiertes Cyclophosphamid sowie hochdosierte Anthrazykline (beim frühen Mammakarzinom) (14). Die individuelle Entscheidung zur G-CSF-Prophylaxe sollte getroffen werden wie im Schema in Abb. 1 vorgeschlagen.

Neutropenieprophylaxe im Alltag - ein Projekt der ASORS

Die Arbeitsgemeinschaft "Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin" der Deutschen Krebsgesellschaft (ASORS) hat unter der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. med. Hartmut Link eine Patientendokumentation durchgeführt, die erfasst, wie die Neutropenieprophylaxe im "therapeutischen Alltag" durchgeführt wird und inwieweit die Leitlinien in der Praxis befolgt werden.

In einer epidemiologischen Erhebung bei den Indikationen Mammakarzinom, Bronchialkarzinom und maligne Lymphome wurden die Daten von knapp 2.000 Patienten aus Kliniken und Praxen erfasst. "Es zeigte sich, dass viele Patienten, die laut Leitlinien unbedingt eine Primärprophylaxe mit G-CSF zur Vermeidung einer FN erhalten sollten, diese im Alltag nicht bekommen", kommentierte Link die im Rahmen des 3. ASORS-Jahreskongresses am 12. und 13. April in Berlin vorgestellten Daten. Dieser negative Effekt war besonders ausgeprägt bei Patienten mit einem Bronchialkarzinom (Tab. 2). Am besten wurden die Leitlinien bei Patienten mit Lymphomen befolgt. Im weiteren Verlauf der Auswertung sollen nun Faktoren evaluiert werden, die dazu führen, dass die Leitlinien nicht eingehalten werden.
 

Tab. 2: Chemotherapie des Lungenkarzinoms: Erfolgte G-CSF-Prophylaxe bei einem Risiko der febrilen Neutropenie > 20%.
 

Klinische Vorteile durch Pegfilgrastim

Der rekombinante G-CSF Filgrastim stimuliert die Granulopoese und reguliert die Anzahl der zirkulierenden neutrophilen Granulozyten. Eliminiert wird die Substanz durch glomeruläre Filtration sowie durch neutrophile Granulozyten. Wird Filgrastim am N-terminalen Ende pegyliert (Pegfilgrastim), wird die Substanz nicht mehr renal, sondern ausschließlich über die Bindung an Neutrophile eliminiert. Dadurch wird seine Serumkonzentration während der gesamten Phase der Neutropenie aufrechterhalten, denn anders als Filgrastim wird Pegfilgrastim erst abgebaut, wenn wieder genügend neutrophile Granulozyten vorhanden sind.

Das nur 1x pro Zyklus zu verabreichende, lang wirksame Pegfilgrastim hat nicht nur den Vorteil, dass die Prophylaxe über den notwendigen Zeitraum gesichert ist, sondern bietet zudem Effektivitätsvorteile gegenüber herkömmlichem, täglich zu verabreichendem G-CSF. Studien legen nahe, dass Pegfilgrastim die optimale G-CSF-Dosierung ermöglicht (15). Im Rahmen einer Studie erwies sich die Substanz als signifikant effektiver zur FN-Prävention als tägliches G-CSF über 6 Tage (16). Dieser Effekt zeigte sich bereits ab dem ersten Zyklus (FN-Inzidenz: 2% vs. 9%; p<0,001) und setzte sich über alle Zyklen hinweg fort (7% vs. 18%; p<0,001). Meta-Analysen bestätigen, dass die FN-Inzidenz unter Pegfilgrastim im Vergleich zu täglich verabreichtem G-CSF signifikant geringer ist (17, 18), ebenso eine spanische Beobachtungsanalyse (10,7% vs. 24,3%), in der auch ein effektiverer Erhalt der Chemotherapie-Dosisintensität nachgewiesen werden konnte (19).

Zudem konnten von Minckwitz und Kollegen zeigen, dass Pegfilgrastim das Risiko von neutropeniebedingten Hospitalisierungen senkte (16). Letzteres bestätigte auch eine 2009 veröffentlichte Studie von Weycker et al. (20). Sie haben die Daten von 4.903 Krebspatienten aus zwei großen US-Datenbanken analysiert, die zwischen 2003 und 2005 eine Chemotherapie begonnen hatten und eine Prophylaxe mit Pegfilgrastim oder Filgrastim erhalten hatten. Dabei hatte die mittlere Dauer der Filgrastim-Prophylaxe nur 4,5 Tage betragen und war damit kürzer gewesen als in klinischen Studien üblich. In Chemotherapiezyklen mit Pegfilgrastim-Prophylaxe war das Risiko einer durch neutropenische Komplikationen bedingten Hospitalisierung signifikant geringer als unter Filgrastim.

Fazit

Die FN ist eine schwerwiegende und häufige Komplikation einer Chemotherapie und ein absoluter Notfall, der durch den prophylaktischen Einsatz von G-CSF verhindert werden kann. Gerechtfertigt ist der prophylaktische G-CSF-Einsatz bei Chemotherapieschemata mit einem FN-Risiko von ≥ 20% bzw. wenn zusätzliche patientenbezogene, das individuelle Risiko erhöhende Risikofaktoren vorliegen. Wie eine epidemiologische Studie der ASORS zeigen konnte, erhalten viele Patienten, die unbedingt eine G-CSF-Prophylaxe erhalten sollten, diese im Alltag nicht. Besonders ausgeprägt ist dies bei Patienten mit Bronchialkarzinom.



Carina Jung & Dr. Petra Ortner


POMME-med GmbH
Von-Erckert-Str. 48
81827 München

Tel.: 089/45456624
E-Mail: jung@pomme-med.de



Abstract

C. Jung, P. Ortner, München

Febrile neutropenia is one of the most concerning complications of cancer chemotherapy and a major cause of morbidity and reduced efficacy because of delays and dose reductions. Mortality from FN in patients without comorbidities is around 10% and increases with additional comorbidities. International guidelines recommend the prophylactic use of granulocyte-colony-stimulating factors (G-CSF) in patients who receive a chemotherapy regimen with a 20% or higher risk for FN or a 10-20% risk for FN in the presence of additional risk factors such as higher age or advanced disease. Although prophylactic G-CSF significantly reduces the incidence of FN and infection-related mortality and maintains delivered dose intensity, the guideline recommendations are not applied in daily routine. An epidemiologic survey of the ASORS showed that many patients in Germany do not receive the G-CSF-prophylaxis as recommended in the guidelines.

Keywords: Febrile neutropenia, prophylaxis, G-CSF, ASORS, pegfilgrastim



Literaturhinweise:
(1) Smith TJ, et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24: 3187-3205.
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