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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. September 2013

Bevacizumab beim Glioblastom - sinnvoll oder nicht?

Interview mit Frau Dr. Christine Jungk, Universitätsklinikum Heidelberg.

Auf dem diesjährigen ASCO wurden die Ergebnisse zweier Phase-III-Studien (RTOG 0825 und AVAglio) vorgestellt, in denen Bevacizumab beim neu diagnostizierten Glioblastom untersucht wurde. Das progressionsfreie Überleben war in beiden Studien ähnlich: 7,3 (RTOG) bzw. 6,2 (AVAglio) Monate im Kontroll-Arm vs. 10,3 (RTOG) bzw. 10,6 Monate (AVAglio) im Bevacizumab-Arm. Dies war in der AVAglio-Studie signifikant, in der RTOG-Studie wegen eines anders definierten Signifikanz-Schwellenwerts nicht. Das Gesamtüberleben änderte sich in den beiden Studien durch Bevacizumab nicht. Eventuell können in Zukunft mit einem molekularen prädiktiven Profil (PRoB-GBM) in Bezug auf das Ansprechen auf Bevacizumab beim neu diagnostizierten Glioblastom Subgruppen identifiziert werden, die von dem Antikörper profitieren. Dazu befragte JOURNAL ONKOLOGIE die neuroonkologisch tätige Neurochirurgin Dr. Christine Jungk aus Heidelberg.

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Dr. Christine Jungk, Heidelberg
 

JOURNAL ONKOLOGIE: Frau Dr. Jungk, wie ist das Wirkprinzip von Bevacizumab im Hirn? Kann der Antikörper als relativ großes Molekül die Blut-Hirn-Schranke überhaupt gut überwinden?

JUNGK: Bevacizumab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler Antikörper, der an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF-A (vascular endothelial growth factor A) bindet und damit dessen Wirkung inhibiert.  VEGF induziert maßgeblich die Neubildung von Blutgefäßen in Tumoren, die sogenannte Neoangiogenese. In Glioblastomen wird VEGF im Vergleich zu niedergradigen Gliomen besonders stark exprimiert und fördert neben der Ausbildung einer chaotischen Tumorgefäßarchitektur die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für Kontrastmittel und andere (therapeutische) Substanzen, die das gesunde Gehirn nicht penetrieren können. Dazu zählen auch Antikörper wie Bevacizumab. Somit bewirkt die VEGF-Blockade durch Bevacizumab als Angiogenese-Inhibitor zum einen eine Minderversorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen und hemmt dadurch ein weiteres Tumorwachstum. Zum anderen kommt es zu einer (teilweisen) Normalisierung der Tumorgefäßarchitektur und "Abdichtung" der Blut-Hirn-Schranke. Dadurch wird das vasogene Tumorödem reduziert, was man sich therapeutisch zunutze macht. Es flutet aber auch weniger Kontrastmittel im Tumor an, was den Eindruck eines Tumoransprechens erweckt und als "Pseudoregression" bezeichnet wird.

JOURNAL ONKOLOGIE: Welche molekularen Subtypen beim Glioblastom kennt man? Kann man hier von einer heterogenen Erkrankung sprechen?

JUNGK: Das Glioblastom stellt in vielerlei Hinsicht eine heterogene Erkrankung dar. Dabei unterscheiden sich nicht nur Glioblastome verschiedener Patienten voneinander. Auch innerhalb ein und desselben Tumors herrscht eine zelluläre und molekulare Heterogenität, die die Notwendigkeit einer individualisierten Therapie verdeutlicht. Vor allem durch die intensiven Bemühungen der Hirntumor-Arbeitsgruppe des "The Cancer Genome Atlas" (TCGA) werden immer mehr molekulare Subtypen in Glioblastomen identifiziert, die aufgrund ihrer genetischen Alterationen auf Unterschiede in der Pathogenese und im zellulären Ursprung dieser Tumoren hindeuten, aber auch prognostisch und in ihrem Therapieansprechen unterschiedlich sind (1). Die TCGA unterscheidet gegenwärtig den klassischen (EGFR-Amplifikationen, Wildtyp-TP53), proneuralen (PDGFRA-Amplifikationen, IDH1-Mutationen, TP53-Mutationen), neuralen (hohe Expression von neuronalen Genen) und mesenchymalen (NF1-Mutationen) Subtyp. Ein Teil der Patienten, die dem proneuralen Subtyp zugerechnet wurden, war signifikant jünger und tendierte - unabhängig von der Therapieintensität - zu einem längeren Überleben. Auf molekularer Ebene weisen diese Tumoren Charakteristika  von sekundären Glioblastomen auf, die durch sekundäre Malignisierung niedergradiger Gliome entstanden sind. Patienten mit klassischen und mesenchymalen Glioblastomen profitierten am meisten von einer intensivierten Therapie, die von der TCGA als kombinierte Radio-/Chemotherapie oder drei Zyklen Temozolomid definiert wird.

JOURNAL ONKOLOGIE: Kann man auch in der Bildgebung schon unterschiedliche Subtypen von Glioblastomen ausmachen, oder ist man grundsätzlich auf genetische Tests angewiesen?

JUNGK: Da eine routinemäßige genetische Klassifikation der Tumorproben gemäß der TCGA-Subtypen trotz zunehmender Kommerzialisierung der Hochdurchsatz-Technologien noch nicht praktikabel ist, mehren sich in letzter Zeit die Bemühungen, die molekularen Subtypen anhand von bildmorphologischen Kriterien vorherzusagen, die üblicherweise durch den präoperativen MRT-Datensatz zur Verfügung stehen. Während regionale Blutflussmessungen keine signifikanten Unterschiede zwischen den TCGA-Subtypen identifizieren konnten (2), wiesen proneurale GBMs einen signifikant niedrigeren Kontrastmittel-aufnehmenden Tumoranteil und mesenchymale GBMs einen signifikant niedrigeren nicht Kontrastmittel-aufnehmenden Tumoranteil auf (3). Naeini und Kollegen identifizierten kürzlich ein bestimmtes Verhältnis des T2/FLAIR-hyperintensen Tumoranteils zum Volumen von Kontrastmittelaufnahme und Nekrose als Prädiktor für den mesenchymalen Subtyp (4). Allerdings wurden die Daten in kleinen Patientenkollektiven erhoben und bedürfen erst der Validierung in größeren Kohorten.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was erhofft man sich von der Entwicklung des ProB-GBM-Tests?

JUNGK: Da das Glioblastom sich durch eine intra- und interindividuelle Heterogenität auszeichnet, ist es wichtig, Subgruppen von Patienten zu identifizieren, die von einer bestimmten Therapie besonders profitieren. Ähnlich wie der Methylierungsstatus des MGMT-Promoters, der u.a. als prädiktiver Marker für das Ansprechen einer Temozolomid-Therapie bei Glioblastom-Patienten dient, wurde nun als Subanalyse der RTOG-0825-Studie ein molekularer Prädiktor für das Ansprechen einer Bevacizumab-Therapie erarbeitet. Dieser als "ProB-GBM" betitelte molekulare Prädiktor umfasst 10 Gene, die offenbar v.a. "mesenchymale" Gene beinhalten, und war in der Lage, im Bevacizumab-Arm der RTOG-0825-Studie Patienten zu identifizieren, die von einer Bevacizumab-Therapie besonders profitieren. Patienten, in deren Tumorgewebe dieser molekulare Prädiktor sehr niedrig exprimiert war und die im Bevacizumab-Arm behandelt wurden, hatten ein signifikant verlängertes progressionsfreies Intervall (PFS) und nicht signifikant verlängertes Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten mit ebenfalls niedriger Expression des Prädiktors, aber Behandlung im Standard-Arm. Umgekehrt hatten Patienten mit einer starken Expression des Prädiktors und Behandlung im Bevacizumab-Arm im Vergleich mit dem Standard-Arm ein vergleichbares PFS, aber ein deutlich schlechteres Gesamtüberleben. Bei Patienten aus dem Standard-Arm, die im Rezidivfall Bevacizumab erhalten hatten, war die ProB-GBM-Gensignatur nicht mehr prädiktiv. Bevor dieser Test jedoch Einzug in die klinische Praxis hält, muss er - wie jeder potentielle prädiktive Biomarker - in einer prospektiven Studie mit entsprechender Patientenselektion validiert werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was ist Ihre Konsequenz für die Behandlung von Glioblastom-Patienten? Was sind die nächsten Schritte, die unternommen werden müssen?

JUNGK: Die ambivalenten Ergebnisse der beiden vorgestellten Phase-III-Studien zum Einsatz von Bevacizumab in der Primärtherapie des Glioblastoms lassen aktuell sicher keine generelle Therapieempfehlung zu und es bleibt abzuwarten, ob und wie sich der Zulassungsstatus von Bevacizumab verändern wird. Zum einen muss verstanden werden, warum Bevacizumab zwar zu einem (in der AVAglio-Studie signifikant) verlängerten PFS, nicht aber zu einem längeren Gesamtüberleben führt. Zum anderen müssen Subgruppen identifiziert werden, die in der Primärsituation besonders von der Bevacizumab-Therapie profitieren. Ein möglicher Ansatz hierfür mag die ProB-GBM-Gensignatur sein, sie bedarf aber zunächst einer weiteren Validierung. Einen weiteren Hinweis liefern die ebenfalls auf dem ASCO präsentierten vorläufigen Ergebnisse der GLARIUS-Studie, bei der in einem Phase-II-Design Patienten mit nicht methyliertem MGMT-Promoter von einer Primärtherapie mit Bevacizumab und Irinotecan im Vergleich zur Standardtherapie mit Temozolomid signifikant profitierten. Der klinischen Erfahrung entsprechend könnten außerdem v.a. Patienten mit einem großen Resttumor und Steroidabhängigkeit bereits in der Primärsituation von Bevacizumab profitieren.

Auch wenn Bevacizumab nach aktueller Studienlage zunächst keinen festen Platz in der Primärtherapie von Glioblastom-Patienten erhalten wird, stellt es - neben der Prüfung lokaler Verfahren (Re-Resektion, Re-Bestrahlung) - immer noch eine der wenigen Therapiestrategien mit nachgewiesener Effektivität im Rezidiv dar, sei es aufgrund seiner antineoplastischen oder seiner antiödematösen, Steroid-sparenden Wirkung.

Vielen Dank für das Gespräch!

Literaturhinweise:
(1) Verhaak RGW, et al. Cancer cell 2010;17:98-110.
(2) Jain R, et al. Radiology 2013;267:212-20.
(3) Gutman D, A. et al. Radiology 2013;267: 560-9.
(4) Naeini KM, et al. Neurooncology 2013;15: 626-34.

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