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05. September 2014

Aktuelle strahlentherapeutische Aspekte in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms

C. Ostheimer, P. Hübsch, T. Reese, D. Vordermark, Klinik für Strahlentherapie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle.

Als integraler Bestandteil der multimodalen onkologischen Therapie des Bronchialkarzinoms trägt die Strahlentherapie zur Verbesserung von Prognose und Heilungsraten bei lokal fortgeschrittenen Bronchialkarzinomen bei und verfügt darüber hinaus über hochpotente und nebenwirkungsarme lokal-ablative Spezialverfahren (stereotaktische Körper-Radiotherapie), mit welchen in Frühstadien des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms exzellente lokale Tumorkontrollraten erzielt werden können. In der palliativen Therapiesituation kann durch strahlentherapeutische Kurzzeitverfahren gute Symptomkontrolle und Erhalt der Lebensqualität erreicht werden.

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In der multimodalen onkologischen Therapie des Bronchialkarzinoms ist die Radioonkologie fest integrierter Bestandteil interdisziplinärer kurativ-intendierter Therapiekonzepte und trägt mit etablierten und effizienten strahlentherapeutischen Verfahren zu verbesserten Überlebensraten in der Therapie des lokal fortgeschrittenen Bronchialkarzinoms bei. Darüber hinaus verfügt die Strahlentherapie mit der stereotaktischen Körper-Radiotherapie ("stereotactic body radiotherapy", SBRT) über hochpotente, effektive Verfahren zur lokalen Ablation von Frühstadien des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC), mit welchen eine exzellente Tumorkontrolle bei klinisch akzeptabler Toxizität erreicht werden kann.

Die primäre definitive Radiotherapie des lokal fortgeschrittenen NSCLC

Für operable NSCLC im UICC Stadium IIIA ist die primäre Operation die Therapie der Wahl, insbesondere bei cN0- bzw. cN1-Situation (ggf. bei minimal N2). Eine post-operative Radiotherapie (RT) ist hier mit dem Ziel der Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle v.a. bei nodal-positiven Stadium-III-NSCLC (N2-3) sinnvoll und kann das Überleben verlängern (1-3).

Für die wesentlich häufiger diagnostizierten inoperablen Stadien IIIA und insbesondere IIIB ist die primäre definitive Radiochemotherapie (RCT) der gegenwärtige Goldstandard (4). Viele große randomisierte Serien konnten zeigen, dass die simultan-kombinierte RCT der sequentiellen RCT bzw. alleinigen RT hinsichtlich Gesamtüberleben und lokaler Kontrolle signifikant überlegen ist (5-10). Daher ist nur bei Patienten, die aufgrund des Alters bzw. aufgrund von Komorbiditäten keine geeigneten Kandidaten für eine simultane Chemotherapie (CT) sind, die alleinige RT zu empfehlen (9, 11, 12).

Da in Studien zur definitiven RT eine klare Dosis-Volumen-Abhängigkeit nachgewiesen werden konnte (2-Jahres Lokalkontrolle 42% bei > 60 Gy vs. 28% bei ≤ 60 Gy, (13); 1-JÜR 40% bei < 65 Gy vs. 63 % bei > 65 Gy) (10), sollten mindestens 60 Gy Gesamtdosis, besser 66-70 Gy appliziert werden.

Die 3D-Bestrahlungsplanung ist CT-gestützt und sollte eine PET-Untersuchung im Rahmen des Stagings (Ausschluss von Fernmetastasen) bzw. zur Optimierung der Zielvolumendefinition (lokale Tumor-ausbreitung, Visualisierung von vitalem Tumorgewebe und befallenen Lymphknoten) einschließen (14, 15).

In der Regel wird in der Bestrahlungshauptserie zunächst der Primärtumor einschließlich der befallenen Lymphknoten großvolumig unter Einhaltung eines adäquaten Sicherheitssaums mit täglichen Einzeldosen von 2-2,5 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 50 Gy bestrahlt. Anschließend wird im Rahmen der sog. Boost-Bestrahlung das Primärtumorgebiet bis 60-70 Gy aufgesättigt. Die RT wird für gewöhnlich mit einer simultanen dualen CT (z.B. Cisplatin und Vinorelbin in der ersten und fünften Bestrahlungswoche) kombiniert, und die Therapiedauer beträgt insgesamt 5-6 Wochen, wobei in der chemotherapiefreien Bestrahlungszeit die RT ambulant durchgeführt werden kann, sofern dies der Allgemeinzustand des Patienten erlaubt.

Das Akutnebenwirkungsspektrum der RT erstreckt sich v.a. auf Symptome der Ösophagitis (bei mediastinalen Tumoren) bzw. Erythem der bestrahlten Haut sowie Fatigue, seltener Pneumonitis und Tracheitis, welche i.d.R. selbstlimitierend sind und erfolgreich symptomatisch therapiert werden können.

Durch die intensivierte, kurativ-intendierte simultan-kombinierte RCT sind im Stadium UICC IIIA bzw. B 5-JÜR von 15-30% (realistisch ca. 20%) zu erreichen. Im Vergleich dazu erzielt die primäre Operation im Stadium III des NSCLC 5-JÜR von etwa 20% (IIIA), welche jedoch auf ca. 6% im Stadium IIIB absinken.

Stereotaktische Radiotherapie bei Frühstadien des NSCLC

Für Frühstadien des NSCLC (UICC I und II) gilt die Operation (v.a. Lobektomie, Wedge-Exzision in Video-assoziierter Thorakoskopie-Technik, VATS) derzeit als Therapie der Wahl (4). Eine adjuvante RT wird generell bei postoperativer R1- bzw. R2-Situation empfohlen und verbessert die lokale Kontrolle insbesondere bei pN2-Befund, ohne das Gesamtüberleben zu prolongieren. Im adjuvanten Setting ist eine Gesamtdosis von 50-56 Gy zu applizieren.

Bei 20-25% (in manchen Studien bis zu 40%) jedoch ist die Operabilität des Patienten komorbiditätsbedingt bzw. aufgrund schlechter Lungenfunktion oder bei anatomisch ungünstiger Tumorlage medizinisch bzw. funktionell nicht gegeben.

In diesem Fall ist die primäre RT die kurativ-intendierte Therapie der Wahl. In Studien erwiesen sich jedoch die üblicherweise im Rahmen der definitiven RT fortgeschrittener Tumore applizierten Dosen von 60-66 Gy hinsichtlich langfristiger Tumorkontrolle als insuffizient, und es zeigte sich eine klare Dosisabhängigkeit der Tumorkontrolle, sprich kurative Gesamtdosen um 74 Gy und höher waren nötig, um eine längere Kontrolle bzw. adäquates Gesamtüberleben zu erreichen (16).

Aufgrund der dosislimitierenden Toxizität ist es jedoch nicht möglich, die zur Tumorsterilisation des NSCLC im Frühstadium an sich notwendigen hohen Gesamtdosen von über 100 Gy mit herkömmlichen 3D-konformalen Bestrahlungsverfahren zu verabreichen (13).

In diesem Szenario verfügt die Radioonkologie heute über ein hochkonformales und effektives Spezialverfahren, mit dem sehr hohe Tumorvernichtungsdosen nebenwirkungsarm appliziert werden können. Die sog. extrakranielle stereotaktische Radiotherapie („stereotactic body radiotherapy“, SBRT) wurde als lokales Verfahren zur Ablation peripherer Lungentumore erstmals 1995 am Karolinska-Institut in Stockholm beschrieben (17) und in den späten 1990er bzw. 2000er Jahren in Deutschland eingeführt (18-22). Heute ist die SBRT flächendeckend verfügbar und wird sehr erfolgreich im Frühstadium des NSCLC (UICC I und II) bei vorliegender Inoperabilität eingesetzt (23).

Dabei werden in wenigen Bestrahlungssitzungen (hypofraktioniert, üblicherweise 1-3 Bestrahlungen) hohe Einzeldosen (Standard: 3x 12,5 bzw. 15 Gy auf die 65%-umschließende Isodose) akkurat auf ein pulmonales Target appliziert. Die hohe Präzision bzw. Konformalität (hohe Tumordosis bei starkem Dosisgradienten zum gesunden Geweben hin, Abb. 1) dieses Verfahrens wird einerseits durch rigide und reproduzierbare Fixierung des Patienten in einem Stereotaxie-Rahmen ermöglicht. Andererseits wird die Atembeweglichkeit insbesondere peripherer pulmonaler Tumore (lageabhängig, etwa 2-3 cm in cranio-caudaler Richtung bei Lokalisation im Unterlappen) bei der Bestrahlungsplanung erfasst, indem verschiedene Planungs-CT-Serien zur Darstellung des gesamten Aufenthaltsraumes des Tumors im Verlauf eines Atemzyklus angefertigt werden. Bei der anschließenden Bestrahlungsplanung kann somit ein ausreichend großes zu bestrahlendes Planungszielvolumen (PTV) definiert und konturiert werden, das den gesamten Aufenthaltsraum des Tumor berücksichtigt. Andere Methoden zur Abbildung der Atemverschieblichkeit schließen das sog. "tumor tracking" (Nachführen des Patiententisches oder des Beschleunigers) bzw. das sog. „gating“ (Bestrahlung in definierter Atemlage) ein.

 

Abb. 1: Patient mit NSCLC des rechten Oberlappens (cT1b cN0 cM0, PET-positiv). Stereotaktische Radiotherapie mit 3 x 12,5 Gy (65%-umschließende Isodose). Die Abbildung zeigt den hoch-konformalen Isodosenverlauf (bunte Linien gleicher Dosis) um das Planungszielvolumen (PTV, rote Linie) in sagittaler (links oben), coronaler (links unten) und transversaler (mitte) Schnittebene sowie (rechts) die verschiedenen Einstrahlrichtungen (gestrichelte grün-gelbe Linien) im Bestrahlungsplanungs-CT; Rückenmark als Risikoorgan (orange).
 

Vor jeder Bestrahlungssitzung erfolgt zusätzlich die exakte CT-gestützte Verifikation der Tumorposition. Dadurch können sehr hohe und biologisch äußerst effektive Einzeldosen punktgenau appliziert und exzellente Tumorkontrollraten von über 90% erreicht werden bei gleichzeitig geringer Toxizität (23-25).

Vor SBRT ist (wenn möglich) in jedem Fall eine histologische Sicherung sowie eine PET-CT Diagnostik anzustreben (Gold-Standard) (Abb. 2), wenngleich Studien gezeigt haben, dass die SBRT auch ohne histologische Sicherung (falls technisch nicht realisierbar) effektiv und sicher durchführbar ist bzw. die hervorragenden Resultate nach SBRT nicht auf histologisch unzureichend gesicherte, möglicherweise benigne Läsionen zurückzuführen sind (26, 27).

 

Abb. 2: Bestrahlungsplanung bei einem Patienten mit peripherem, PET-positivem NSCLC des rechten Oberlappens (cT1b cN0 cM0, UICC IA). Bestrahlungsplanungs-CT: transversal (li. oben), sagittal (li. unten), PET-Fusion: transversal (re. oben), sagittal (re. unten).
 

Die aktuelle Datenlage zeigt, dass nach SBRT bei NSCLC im Stadium UICC I und II 1-JÜR von etwa 95% bzw. 3-JÜR von über 85% und 1-Jahres-Lokalkontrollraten von 98% bzw. 3-Jahres-Lokalkontrollraten von ca. 93% erreicht werden können (28, 29).

Obwohl es bis dato keine großen randomisierten Studien zum direkten Vergleich von SBRT und Operation (i.d.R. Lobektomie) im Frühstadium des NSCLC gibt, zeigt die Evidenz aus vielen retrospektiven Studien sowie multicenter matched-pair Kohorten, dass die SBRT insbesondere bzgl. Tumorkontrolle bzw. Rezidivfreiheit (und Gesamtüberleben) der Operation nicht unterlegen ist (30-33).

Im Vergleich zur primären Operation ist die SBRT generell mit einer wesentlich geringeren Mortalität (30 bzw. 90 Tage, 6 Monate) verbunden (29, 30, 34, 35). Dies gilt auch oder gerade bei älteren und pulmonal komorbiden Patienten (beispielsweise schwere COPD) mit inoperablem NSCLC im Frühstadium. Hier stellt die SBRT eine nebenwirkungsarme, sichere und effektive Therapie dar (29, 30), welche verglichen mit der Operation eine wesentlich geringere Mortalität bei vergleichbarer Tumorkontrolle und besserem Gesamtüberleben aufweist (30, 34, 35).

Das in manchen Studien gezeigte längere Gesamtüberleben nach Operation im Vergleich zu SBRT ist sicherlich in erster Linie darauf zurückzuführen, dass Patienten im OP-Arm i.d.R. jünger und weniger komorbide sind (30, 32).

Im Gegensatz zu peripheren Lungentumoren ist für zentral liegende NSCLC (prox. Bronchialbaum) nach SBRT generell mit einer erhöhten radiogenen Toxizität zu rechnen, wobei das Tumorvolumen der entscheidende Faktor für die Toxizität ist (36, 37). Unter entsprechender Dosisreduktion ist die SBRT jedoch auch bei zentralen NSCLC mit klinisch vertretbarer Toxizität (Grad III-IV unter 9%) bzw. therapieassoziierter Mortalität (< 1%) durchzuführen und es können gute Lokalkontrollraten von ≥ 85% erreicht werden (2-3 Jahre: 60-100%; 2-3 JÜR: 50-75%) (36, 38, 39).

Für NSCLC ist in bis zu 35% der Fälle mit lokoregionären Tumorrezidiven zu rechnen (4). Metaanalysen zeigen, dass eine erneute SBRT in der Rezidiv-Situation insbesondere bei peripheren Tumoren mit klinisch akzeptabler Toxizität und guten Lokalkontrollraten (1-Jahr: 92%) durchführbar ist (40). Mit erhöhter therapiebedingter Toxizität (≥ Grad III) nach Re-SBRT ist in erster Linie bei zentralen Tumoren zu rechnen (positive Korrelation zwischen Tumorvolumen und Toxizität), weshalb hier die Re-SBRT limitiert ist (41).

Palliative Radiotherapie des Bronchialkarzinoms


In der palliativen Situation kann die Strahlentherapie zur Symptomlinderung und -kontrolle beitragen und tumorbedingte Komplikationen verhindern.

Bei akuter, beginnender oder drohender oberer Einflussstauung, akuter Tumorblutung oder Bronchusverschluss mit massiver Dyspnoe und drohender bzw. manifester respiratorischer Insuffizienz wird mit hohen Einzeldosen (4 Gy) üblicherweise an 2-3 Tagen begonnen und anschließend ggf. auf ein palliatives Radiotherapiekonzept umgestellt. Hierdurch kann i.d.R. rasch eine Symptombesserung erzielt werden.

Bei Patienten mit pulmonalen Metastasen, insbesondere bei oligometastasiertem Status (1-3, max. 5 intrapulmonale Läsionen) besteht u.U. eine semi-kurative Chance. Hier kann die SBRT indiziert sein (kurze Therapiedauer bei Einzeit- oder hypofraktionierter Bestrahlung) und gute lokale Tumorkontrolle (1-2 Jahre > 95%) bei klinisch akzeptabler Toxizität (Grad III und höher 1-9%) erreichen (42, 43).
 
Zusammenfassung und Ausblick


In der Therapie des lokal fortgeschrittenen NSCLC (v.a. UICC Stadium IIIB) stellt die primäre, definitive simultan-kombinierte RCT den kurativen therapeutischen Goldstandard dar, da in diesen Tumorstadien die primäre Operabilität in den wenigsten Fällen gegeben ist. Die sequentielle Chemotherapie ist dabei der parallelen Kombination Radiatio plus Chemotherapie hinsichtlich Gesamtüberleben unterlegen (44).

Vor dem Hintergrund der Heilungsraten über alle Stadien des NSCLC von 10-15% (5-JÜR), sind im Stadium III nach primärer RCT 5-JÜR von etwa 20% (medianes Überleben 20-26 Monate) realistisch. Diese nach wie vor unbefriedigenden Ergebnisse sind in erster Linie der Tatsache geschuldet, dass bei lokal fortgeschrittenen NSCLC die Gesamtprognose v.a. aufgrund der hohen Lokalrezidiv- und Fernmetastasierungsraten stark limitiert ist: Etwa 56% der Patienten entwickeln im weiteren Verlauf nach abgeschlossener RCT Fernmetastasen und bei ca. 33% der Patienten treten Lokalrezidive auf (8). Zudem liegen bei bis zu 80% der Patienten bereits subklinische Mikro- bzw. okkulte Metastasen bei Erstdiagnose vor.

Neue Ansätze zur Integration zielgerichteter Therapiestrategien ("targeted therapy") in die RCT des fortgeschrittenen NSCLC, beispielsweise die Addition des EGFR-Rezeptor-Antikörpers Cetuximab (Erbitux®), werden derzeit in randomisierten Studien evaluiert (45). Die aktuelle Datenlage legt jedoch nahe, dass insbesondere bei unselektiertem Patientengut ziel-gerichtete molekulare Therapiestrategien keinen signifikanten Benefit, möglicherwiese sogar nachteilige Effekte erzeugen (46).

Für Patienten mit Frühstadien des NSCLC (UICC I und II), welche inoperabel sind bzw. die Operation ablehnen, ist die SBRT die kurativ-intendierte Therapie der Wahl. Sie ist als etabliertes radioonkologisches Spezialverfahren deutschlandweit verfügbar und stellt eine hoch effektive (Tumorkontrollraten > 90%) und nebenwirkungsarme Behandlungsoption dar. Dabei zeigt die aktuelle Evidenz, dass Überlebens- und Tumorkontrollraten mit denjenigen der Operation vergleichbar sind, die SBRT jedoch eine wesentlich geringere Mortalitätsrate aufweist und auch bei älteren und komorbiden Patienten sicher und effektiv ist. Aktuelle Daten zeigen außerdem, dass die SBRT ebenfalls bei multiplen primären Lungentumoren ("multiple primary lung cancers", MPLC) ein sicheres und effektives lokal-ablatives Verfahren als Alternative zur Operation ist (47).

In der palliativen Situation bei NSCLC kann die Strahlentherapie zur Symptombesserung und -kontrolle bei lokalen Tumorkomplikationen (obere Einflussstauung, Tumorblutung etc.) beitragen. Bei pulmonal oligometastasierten Patienten, bei welchen ein (semi-)kurativer Therapieansatz verfolgt wird, ist mit der SBRT gute Tumorkontrolle bei sehr geringen Nebenwirkungsraten und kurzer Therapiedauer zu erreichen.


 

Christian Ostheimer

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie
Martin-Luther-Unversität Halle-Wittenberg
Ernst-Grube-Strasse 40
06097 Halle (Saale)

Tel.: 0345/557 3453   /-4319   /-4310
E-Mail: Christian.Ostheimer@uk-halle.de



Abstract

C. Ostheimer, P. Hübsch, T. Reese, D. Vordermark, Klinik für Strahlentherapie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle

As an integral part of the multimodal oncologic therapy of lung cancer, radiotherapy contributes to improved prognosis and cure rates in locally advanced bronchial carcinoma and offers potent locally-ablative treatment techniques (stereotactic body radiotherapy) for early stage non-small cell lung cancer which provide excellent local tumor control rates with low treatment related toxicity. In the palliative situation, good symptom control and preservation of quality of life can be achieved with radiooncologic short term treatment.

Keywords: lung cancer, radiotherapy, bronchial carcinoma, non-small cell lung cancer, NSCLC, stereotactic radiotherapy



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