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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. April 2015

Update SWITCH-Studie

Ältere mRCC-Patienten scheinen von der Sequenz Sorafenib-Sunitinib mit einem längeren Gesamtüberleben zu profitieren

Erhielten Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom, die älter als 65 Jahre waren, als Erstlinientherapie Sorafenib (Nexavar®) gefolgt von Sunitinib in der Zweitlinie, verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben um fast ein Jahr im Vergleich zur umgekehrten Therapieabfolge (p=0,04) (1). Dieses Ergebnis einer weiteren Hypothesen-generierenden explorativen post-hoc-Subgruppenanalyse zum Gesamtüberleben weist in die gleiche Richtung wie der Hinweis aus einer früheren Auswertung der SWITCH-Studie, in der sich bereits ein möglicher Überlebensvorteil dieser Sequenztherapie für ältere Patienten abgezeichnet hatte (2).

Für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) stehen mittlerweile sieben zielgerichtete Substanzen zur Verfügung, darunter die beiden Tyrosinkinase-Inhibitoren Sorafenib (Nexavar®) und Sunitinib. Die optimale Sequenz dieser Substanzen beim mRCC ist nach wie vor Gegenstand der Diskussion. Mehrere retrospektive Studien hatten auf einen Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) für Sorafenib in der Erstlinie gefolgt von Sunitinib in der Zweitlinie im Vergleich zur umgekehrten Reihenfolge hingewiesen, darunter eine italienische Auswertung der Daten von 189 mRCC-Patienten (3, 4). Um die Frage der optimalen Sequenztherapie mit Sorafenib und Sunitinib zu untersuchen, initiierte die Deutsche Krebsgesellschaft 2008 die randomisierte Studie SWITCH, die erstmals diese beiden Therapieabfolgen prospektiv miteinander verglich.

Kein signifikanter Unterschied in der Gesamtpopulation

Die erste Auswertung der Studie wurde 2014 auf dem Genitourinary Cancers Symposium (ASCO-GU) als Vortrag präsentiert (data cut-off 15. August 2013) (5). In der offenen randomisierten Phase-III-Studie nahmen 365 Patienten mit einem fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinom, die für eine Zytokin-Therapie nicht geeignet waren und zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten, teil. Das Alter der Patienten lag zwischen 18 und 85 Jahren (Median 65 Jahre), rund zwei Drittel hatten den ECOG-Performance-Status 0, ein Drittel ECOG 1. Der MSKCC-Risikoscore war bei etwa 42% der Patienten niedrig, bei ca. 55% intermediär. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Sorafenib 400 mg zweimal täglich (bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht-tolerierbarer Nebenwirkungen) gefolgt von Sunitinib 50 mg einmal täglich für vier Wochen gefolgt von zwei Wochen Pause (So-Su, n=182) oder wurden in der umgekehrten Reihenfolge mit beiden Substanzen behandelt (Su-So, n=183).

Die Studie war mit dem primären  Endpunkt - gesamtes PFS (tPFS) - auf Überlegenheit der Sequenz So-Su gegenüber Su-So angelegt. Dieses primäre Studienziel wurde nicht erreicht, da diese Reihenfolge der beiden Tyrosinkinase-Inhibitoren keinen signifikanten Unterschied in diesem Endpunkt zeigte (4). Das mediane tPFS betrug in der Gruppe So-Su 12,5 Monate und in der Gruppe Su-So 14,9 Monate (HR 1,01; p=0,54). Auch beim Gesamt-überleben gab es in der Gesamtpopulation keinen signifikanten Unterschied (Median 31,5 versus 30,2 Monate; HR 1,00; p=0,49). Auf die jeweilige Erstlinientherapie sprachen vergleichbar viele Patienten an (partielle Remission unter Sorafenib 28,2% und unter Sunitinib 25,6%). Signifikant mehr Patienten, die zuerst Sorafenib erhielten, erreichten die protokollgemäße Zweitlinientherapie als Patienten, die zuerst mit Sunitinib behandelt wurden (56,6% versus 41,5%; p>0,01).

Das Nebenwirkungsprofil der beiden Substanzen entsprach dem bekannten: unter Sorafenib in der Erstlinie traten z.B. mehr Diarrhoen und Hand-Fuß-Hautreaktionen auf als unter Sunitinib (54,2% versus 39,8% und 39,0% versus 21,6%). Wurde Sunitinib zuerst gegeben, berichteten mehr Patienten z.B. über Übelkeit und Stomatitis als unter Sorafenib (30,1% versus 22,0% und 21,0% versus 8,5%).

Erster Hinweis auf längeres OS bei Patienten > 65 Jahre mit Sorafenib-Sunitinib

In der ersten Hypothesen-generierenden explorativen Subgruppenanalyse der SWITCH-Studie, die auf dem ASCO 2014 präsentiert worden war, hatten sich erste Hinweise darauf gezeigt, dass Patienten über 65 Jahre ein längeres Gesamtüberleben (OS) hatten, wenn sie die Sequenz Sorafenib-Sunitinib statt Sunitinib-Sorafenib erhielten (2). Diese post-hoc-Auswertung (ebenfalls data cut-off 15. August 2013) analysierte das Outcome der Patienten nach Geschlecht, Alter (≤ 65 Jahre versus > 65 Jahre), ECOG-Status (0 versus 1) und MSKCC-Risikoscore (niedrig versus intermediär). Bei den Patienten, die älter als 65 Jahre (n=159) waren, zeigte sich mit der Therapieabfolge So-Su ein längeres Gesamtüberleben als mit der Sequenz Su-So (HR 0,60, p=0,02). Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (n=192), hatten dagegen ein längeres OS mit der Sequenz Su-So (HR 1,57, p=0,02).

Außer in den beiden Altersgruppen unterschieden sich die beiden Sequenz-therapien in den anderen Subgruppen nicht signifikant beim OS. Beim tPFS und Erstlinien-PFS gab es in keiner der untersuchten Subgruppen signifikante Unterschiede (2).

Weitere Hinweise auf ein längeres Gesamtüberleben von älteren Patienten mit So-Su

Seit dem ESMO 2014 liegt nun die endgültige Auswertung des Gesamtüberlebens für die Gesamtpopulation und die Subgruppen mit einem data cut-off vom 14. Januar 2014 vor (1). In der Gesamtpopulation betrug das mediane Gesamtüberleben 30,0 Monate für die Sequenz So-Su und 27,4 Monaten für Su-So (HR 0,99; p=0,46). Alleinig signifikant unterschiedlich war in der dann auch aktualisierten Subgruppenanalyse nunmehr nur das mediane Gesamtüberleben in der Altersgruppe > 65 Jahre in der Sequenz Sorafenib gefolgt von Sunitinib im Vergleich zu Sunitinib gefolgt von Sorafenib (31,5 Monate versus 19,8 Monate; p=0,04) (Abb. 1). Für jüngere Patienten ≤ 65 Jahre blieb die Abfolge Su-So vorteilhafter hinsichtlich des medianen Gesamtüberlebens, wenn auch die Signifikanzgrenze nicht erreicht wurde (25,8 Monate versus 43,5 Monate; p=0,07). In allen anderen untersuchten Subgruppen (Geschlecht, ECOG-Status und MSKCC-Prognosescore) konnte kein Unterschied zwischen den beiden Therapiesequenzen festgestellt werden.
 

Abb. 1: Ergebnisse der Subgruppenanalyse nach Altersgruppe (alle Angaben in Monaten - DOT von Wochen auf Monate umgerechnet). PFS = progression free survival, tPFS = total PFS, DOT = duration of treatment, OS = overall survival

In einer multivariaten Analyse wurden verschiedene Faktoren untersucht, die das Erreichen einer Zweitlinientherapie beeinflussen könnten, darunter ECOG-Status, MSKCC-Risikoscore, Progressionsgeschwindigkeit, Alter, Geschlecht, Histologie und die Randomisierung zu So-Su oder Su-So. Für Patienten mit einer langsameren Progressionsgeschwindigkeit (definiert als nicht-progredient vor oder beim ersten Tumorstaging nach 12 Wochen) sowie für Patienten, die zum So-Su-Arm randomisiert wurden, war die Wahrscheinlichkeit signifikant höher, die protokollgemäße Zweitlinientherapie zu erhalten (p=0,02 versus schneller Progressionsgeschwindigkeit bzw. p=0,01 versus Su-So). Alle anderen untersuchten Faktoren hatten in dieser Analyse diesbezüglich keinen Einfluss.

In einer Q-TWiST-Analyse wurde die Zeitdauer, während der die Patienten keine vordefinierten, relevanten Nebenwirkungen - Hand-Fuß-Hautreaktion, Fatigue, Diarrhoe, Übelkeit und Exantheme vom Schweregrad 3/4 - hatten, untersucht. Die Dauer unterschied sich in den beiden Therapieabfolgen nicht signifikant voneinander, sie betrug unter So-Su 4,5 Monate und unter Su-So 6,8 Monate (HR 1,28; P=0,97).

Fazit

Die Ergebnisse der Subgruppenanalysen der SWITCH-Studie geben Anhaltspunkte dafür, die Therapie bei älteren mRCC-Patienten (> 65 Jahre) in der Praxis zu optimieren: Das Gesamtüberleben scheint in dieser Altersgruppe mit der Sequenz Sorafenib in der Erstlinie gefolgt von Sunitinib in der Zweitlinie signifikant länger zu sein. Jüngere Patienten scheinen dagegen von der umgekehrten Reihenfolge mit einem längeren Gesamtüberleben zu profitieren. Für die Gründe eines möglichen Überlebensvorteils unter der Therapie mit So-Su bei älteren Patienten gibt es erste mögliche Erklärungsansätze.  So ergaben weitere Analysen der SWITCH-Studie, dass die Therapiedauer (DOT) bei älteren Patienten in der Sequenz So-Su deutlich länger war als unter Su-So (6). Gründe für eine längere DOT könnten die bessere Verträglichkeit von Sorafenib bei Älteren in der Erstlinie und die gute Wirksamkeit von Sunitinib in der Zweitlinie sein, möglicherweise bedingt durch das breitere Kinaseinhibitionsprofil von Sunitinib und/oder der unterschiedlichen Tumorbiologie älterer und jüngerer RCC-Patienten (7, 8).

Zurzeit läuft die auf Nichtunterlegenheit ausgerichtete SWITCH-2-Studie, in der die beiden Sequenzen Sorafenib-Pazopanib und Pazopanib-Sorafenib verglichen werden. Hierin wird die Frage des Alters in vordefinierten Subgruppenanalysen ebenfalls untersucht werden.

Andrea Warpakowski

Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH

Literaturhinweise:
(1) Eichelberg C et al. ESMO 2014; Abstract 835P.
(2) Goebell PJ et al. J Clin Oncol 2014; 32(5s), suppl, Abstract 4567.
(3) Porta C et al. BJU Int 2011;108(8Pt 2):E250-257.
(4) Stenner F et al. Oncology 2012; 82(6): 333-340.
(5) Michel MS et al. J Clin Oncol 2014;32(4 Suppl):393.
(6) data on file.
(7) Meehan B et al. BJU Int 2011; 107(3):416-424.
(8) Karaman MW et al. Nat Biotechnol 2008; 26(1): 127-132.

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