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Medizin

30. Oktober 2020 OC: PARP-Inhibitoren sind wichtige Säule im Therapiemanagement

PARP-Inhibitoren (PARPi) wie Rucaparib haben zu einem wichtigen Fortschritt in der systemischen Therapie des fortgeschrittenen High-grade-Ovarialkarzinoms (OC) geführt. Sie stellen inzwischen nicht mehr nur in der Rezidivsituation einen Standard dar, sondern etablieren sich auch in der Primärtherapie. Diese Entwicklung stand u.a. im Mittelpunkt eines wissenschaftlichen Symposiums, bei dem über die Einflüsse der jüngsten wissenschaftlichen Fortschritte auf die klinische Praxis diskutiert wurde.
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Olaparib ist bereits aufgrund der positiven Ergebnisse der SOLO1-Studie als Erstlinien-Erhaltungstherapie nach Ansprechen einer Platin-basierten Chemotherapie bei neu diagnostizierten Patientinnen mit fortgeschrittenem High-grade OC und BRCA1/2-Mutation (BRCAmut) zugelassen (1,2). Zwei weitere Optionen mit PARPi werden aufgrund positiver Studienergebnisse absehbar hinzukommen. So konnte in der Phase-III-Studie PAOLA-1 das progressionsfreie Überleben durch eine Erhaltungstherapie mit dem PARPi Olaparib nach Ansprechen auf eine Platin-haltige Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab signifikant verlängert werden (3). Auch in der Phase-III-Studie PRIMA zeigte sich im Gesamtkollektiv unter einer Erstlinien- Erhaltungstherapie mit Niraparib im Vergleich mit Placebo unabhängig vom BRCA- Mutationsstatus ein PFS-Vorteil zugunsten des PARPi (4).

Rezidivsituation

„Die Rezidivtherapie des OC ist im Jahr 2020 mehr als nur die Chemotherapie“, betonte PD Dr. Lars Hanker, Lübeck. Neben der Angiogenesehemmung und der PARP-Inhibition steht aufgrund der positiven Ergebnisse der DESKTOP III seit neuestem auch die Rezidiv-Operation im Fokus. Entscheidende Kriterien für die Therapiewahl sind Art, Anzahl und Ergebnis der Vortherapien, therapiefreies Intervall, histologischer Subtyp, BRCA-Mutationsstatus, Symptome und Remissionsdruck (9,10). Patientinnen mit Rezidiv eines High-grade OC nach Ansprechen auf eine Platin-haltige Rezidivtherapie sollte laut S3-Leitlinie unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus eine Erhaltungstherapie mit einem PARPi angeboten werden (5).

Rucaparib ist seit 2019 als Monotherapie für die Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit Platin-sensitivem, rezidiviertem, High-grade epithelialem OC, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom zugelassen, die nach Platin-basierter Chemotherapie in vollständiger oder partieller Remission sind (6). In der randomisierten, doppelblinden ARIEL3-Studie mit 5.641 Patientinnen verdoppelte sich das mediane PFS in der Gesamtpopulation (ITT) unter Rucaparib im Vergleich zu Placebo von 5,4 auf 10,8 Monate. Der Unterschied war statistisch signifikant (HR=0,36; 95%-KI: 0,30-0,45; p<0,0001). Der Vorteil war zudem in allen vordefinierten Subgruppen zu sehen und unabhängig vom BRCA-Mutations- und HRD- Status. Patientinnen mit BRCA-Mutationen oder einem Defekt in der homologen Rekombinationsreparatur (HRD) profitierten besonders stark von der Erhaltungstherapie mit Rucaparib (7,8).

Rucaparib ist zudem der einzige PARPi, der auch beim Spätrezidiv als Monotherapie in Europa zugelassen ist. Die Zulassung umfasst Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem oder progressivem, high grade epithelialem OC, Eileiter- oder Peritonealkarzinom mit BRCA-Mutationen (Keimbahn und/oder somatisch), die mit 2 oder mehr vorherigen Platin-basierten Chemotherapielinien behandelt wurden und keine weitere Platin-haltige Chemotherapie tolerieren [6]. In einer integrierten Analyse der Studien ARIEL2 und Study 10 (n=79) betrug die Gesamtansprechrate 64,6%. Das Ansprechen hielt im Median fast 9 Monate an (9).

Fazit

Durch den Einzug von PARPi in die Primärtherapie wird ihr Stellenwert als Therapiesäule beim rezidivierten OC weiter gefestigt. In der Rezidivsituation sind 3 PARPi als Erhaltungstherapie zugelassen. Ein BRCA-Mutationstest ist hier nicht notwendig.

Nur Rucaparib kann sowohl als Erhaltungstherapie nach Platin-basierter Chemotherapie als auch in der fortgeschrittenen Rezidivsituation als Monotherapie eingesetzt werden. In letzterem Fall muss der Tumor eine BRCA-Mutation aufweisen. Bei insgesamt guter Verträglichkeit sind die klassen- und substanzspezifischen Nebenwirkungen der PARPi mit einem proaktiven Management gut handhabbar.

Quelle: Clovis Oncology

Literatur:

(1) Fachinformation Lynparza®; Stand: Juli 2020
(2) Moore K, et al. N Engl J Med. 2018;379(26):2495-505
(4) González-Martín A, et al. N Engl J Med. 2019;381(25):2391-402
(5) Leitlinienprogramm Onkologie: S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner
Ovarialtumoren, 2020, AWMF-Registernummer: 032/035OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/ovarialkarzinom/ (Abruf am 15.10.2020)
(6) Fachinformation Rubraca; Stand: Februar 2019
(7) Coleman RL, et al. Lancet. 2017;390(10106):1949-61
(8) Ledermann J et al. 2017(2):Suppl. Abstr. LBA 40
(9) Kristeleit RS, et al. Int J Gynecol Cancer. 2019;29(9):1396-404


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