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Medizin
22. Oktober 2014

Ibrutinib erhält Zulassung für den Einsatz als Einzelsubstanz zur Therapie der CLL und des MCL

Die Europäische Komission hat den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib (Imbruvica®) von Janssen am 17. Oktober 2014 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, zugelassen. Eingeschlossen ist auch die Erstlinien-Behandlung von Patienten mit CLL, bei denen eine Deletion 17p oder TP53 Mutation vorliegt und die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. Ibrutinib wurde zudem zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen (1).

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Grundlage für die Zulassung für die Behandlung von CLL waren die multizentrische Phase-III-Studie PCYC-1112 (RESONATE) (2), in der die Wirksamkeit von Ibrutinib mit der von Ofatumumab verglichen wurde, sowie eine einarmige multizentrische Phase-Ib/II-Studie PCYC-1102 (3).
 
Signifikante Überlegenheit von Ibrutinib gegenüber Ofatumumab
 
RESONATE (2) ist eine direkte Vergleichsstudie zwischen dem BTK-Inhibitor Ibrutinib und dem Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab bei Patienten mit einer vorbehandelten CLL. Dabei zeigte Ibrutinib unabhängig von klinischen und genetischen Risikofaktoren eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens.
 
Insgesamt erhielten 391 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL oral Ibrutinib (n=195) oder intravenös Ofatumumab (n=196). Die Gesamtansprechrate auf die Ibrutinib-Therapie lag im Investigator Assessment bei 85% vs. 24% unter Ofatumumab (p-Wert nicht berichtet). Im Independent Assessment zeigte sich sowohl hinsichtlich des Ansprechens als auch hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) eine signifikante Überlegenheit  des BTK-Inhibitors: Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm nach einem Follow-up von 9,4 Monaten noch nicht erreicht, wohingegen es im Vergleichsarm unter Ofatumumab bei 8,1 Monaten lag (p<0,0001). Die OS-Rate lag in der Ibrutinib-Gruppe nach 12 Monaten bei 90%, in der Ofatumumab-Gruppe bei 81% (p=0,005) (2).
 
Die Nebenwirkungen der Ibrutinib-Therapie waren vorwiegend mild (Grad 1/2) und beinhalteten in der Mehrzahl vorübergehende Diarrhoe, Fatigue, Fieber und Übelkeit. Grad 3/4-Nebenwirkungen über 5% waren Neutropenie (16%), Pneumonie (7%) und Thrombozytopenie (6%) (2). Nur 4% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab (2).
 
Gut verträgliche und effektive Therapie bei CLL
 
In der Langzeitnachbeobachtung der Phase-II-Studie PCYC-1102/1103 (4) konnten die gute Wirksamkeit und das gute Sicherheitsprofil von Ibrutinib in der Therapie von CLL-Patienten bestätigt werden. In dieser Studie, die sowohl therapienaive (n=31) als auch rezidivierte und refraktäre (n=101) Patienten einschloss, wurden die Patienten mit einer Dosierung von 420 mg/Tag oder 840mg/Tag behandelt.*
 
Nach 30 Monaten lag das OS bei den rezidivierten und refraktären Patienten bei 79,9 %, bei den Patienten mit einer 17p-Deletion bei 65,9% (4).
 
Die Nebenwirkungen der Ibrutinib-Therapie aller in der Studie eingeschlossenen Patienten waren vorwiegend mild (Grad 1/2) und beinhalteten in der Mehrzahl vorübergehende Diarrhoe, Fatigue und Infekte der oberen Atemwege. Infekte von Grad 3 oder höher traten meist zu einem frühen Zeitpunkt der Therapie auf, die Inzidenz nahm nach einjähriger Behandlung ab (4).
 
Die zugelassene Dosierung von Ibrutinib zur Behandlung der CLL beträgt 420 mg einmal täglich, die in Form von drei Kapseln zu je 140 mg oral eingenommen werden (1).
 
Effektive Therapie auch beim Mantelzell-Lymphom
 
Die Zulassung für die Behandlung des MCL basiert auf einer einarmigen Phase-II-Studie (PCYC 1104) (5). Die insgesamt 111 Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären MCL erhielten einmal täglich 560 mg Ibrutinib. Obwohl 86% ein fortgeschrittenes oder Hochrisiko MCL aufwiesen, betrug die Ansprechrate auf die Einzelsubstanz 68 %. Davon erreichten 21% der Patienten sogar eine komplette Remission. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,9 Monate. Das Ansprechen verbesserte sich mit steigender Therapiedauer (5).
 
Die Rate des Gesamtüberlebens lag zum Analysezeitpunkt (geschätztes medianes Follow-up 15,3 Monate) bei 63%. Die mediane Dauer des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht. Nach einem geschätzten medianen Follow-Up von 15,3 Monaten betrug das geschätzte mediane PFS 13,9 Monate (5).
 
Die meisten unerwünschten Ereignisse waren von Schweregrad 1 oder 2. Pneumonien waren mit 6% die häufigste Nebenwirkung ≥Grad 3. Nur bei 7% der Patienten kam es zu einem Therapieabbruch auf Grund von unerwünschten Ereignissen (5).
 
Die zugelassene Dosierung von Ibrutinib zur Behandlung des MCL beträgt 560 mg einmal täglich, die in Form von vier Kapseln zu je 140 mg oral eingenommen werden (1).
 
*IMBRUVICA® ist für behandlungsnaive Patienten ausschließlich mit einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind, zugelassen. Die zugelassene Dosierung von IMBRUVICA® bei der CLL beträgt 420 mg/Tag.
 
Literaturhinweise:
(1) Aktuelle IMBRUVICA® Fachinformation
(2) Byrd JC et al., N Engl J Med 2014; 371(3):213-23
(3) Byrd JC et al., N Engl J Med 2013; 369:32-42
(4) O’Brien SM et al., J Clin Oncol; 2014;32(suppl; abstr 7014):5s
(5) Wang ML et al., N Engl J Med 2013;369:507-516

Quelle: Janssen


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