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Medizin
17. Juni 2013

EHA 2013: Myelofibrose - 3-Jahresdaten der COMFORT-II-Studie verweisen auf kausalen Therapieansatz mit Ruxolitinib

Nach den erstmals auf dem EHA in Stockholm vorgestellten Langzeitdaten verbessert der JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) nach einem dreijährigen Follow-up das Überleben von Patienten mit Myelofibrose und führt zu einer ausgeprägten und dauerhaften Reduktion des Milzvolumes, was gleichzeitig mit einer deutlich verbesserten Symptomkontrolle verbunden ist. In einer weiteren Analyse zeigte sich auch eine Verbesserung der Knochenmarksfibrose, ein Effekt, der bisher mit konventioneller Therapie bei Patienten mit fortgeschrittener Myelofibrose noch nie beobachtet wurde.

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Die Myelofibrose zählt zu den BCR-ABL-negativen myeloproliferativen Neoplasien. Bei etwa der Hälfte der Patienten ist eine Mutation im JAK-Gen (JAK2 V617F) nachweisbar, was zu einer Dysregulation im JAK2-Signalweg führt, die als ursächlich für die Myelofibrose gilt. Die Myelofibrose ist eine sehr komplexe Erkrankung. Die Patienten leiden unter verschiedenen Symptomen wie Fieber, Fatigue, Knochen- und Muskelschmerzen und Nachtschweiß, berichtete der Studienleiter Prof. Alessandro Vannucchi, Florenz, Italien. Die Myelofibrose ist gleichzeitig eine lebensbedrohliche Erkrankung, die mediane Gesamtüberlebenszeit liegt unter konventioneller Therapie bei weniger als 6 Jahren.

Ruxolitinib ist ein Inhibitor der JAK1- und JAK2-Tyrosinkinase und scheint über den Einfluss auf die Dysregulation des JAK2-Signalwegs die Krankheit "an der Wurzel zu packen": In der Analyse der COMFORT-II-Studie nach 3 Jahren Follow-up war das Mortalitätsrisiko der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden um 52% niedriger im Vergleich zur Patientengruppe unter konventioneller Therapie (HR 0,48; 95% CI, 0,28-0,85; p=0,009). Nach 144 Wochen war das geschätzte Gesamtüberleben im Ruxolitinib-Arm im Vergleich signifikant länger (81% vs. 61%).

Verbunden war dies mit einer schnellen und anhaltenden Reduktion der Milzgröße: Bei 51,4% der Patienten aus der Ruxolitinib-Gruppe verringerte sich die Milzgröße um ≥35% im Vergleich zum Ausgangswert. Mit der Dauer der Therapie kommt es zu einer kontinuierlichen Verkleinerung der Milz, wobei der Median der Milzverkleinerung nach einem medianen Follow-up von 144 Wochen noch nicht erreicht war. Gleichzeitig besserten sich bei den Patienten die Symptome und die Lebensqualität. Die Wirkung von Ruxolitinib ist unabhängig davon, ob eine JAK-Mutation vorliegt oder nicht.

Eingeschlossen waren in die COMFORT-II-Studie 219 Patienten, die 2:1 in einen Ruxolitinib-Arm (n=146) und in einen Kontrollarm (n=73) randomisiert wurden. Nach drei Jahren waren noch 45,2% der Patienten im Ruxolitinib-Arm, während alle Patienten aus dem Kontrollarm die konventionelle Therapie abgebrochen hatten. 61,6% der Patienten aus dem Kontrollarm waren in den Ruxolitinib-Arm gewechselt (Cross-over).

Zu den häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen von Ruxolitinib im Vergleich zu konventioneller Therapie zählten Anämie (50 vs. 16,4%) und Thrombozytopenie (50,7 vs. 13,7%), nicht hämatologische Nebenwirkungen waren periphere Ödeme (36,3 vs. 28,8%), Diarrhoe (32,2 vs. 17,8%) und Asthenie (24,0 vs. 12,3%). Vannucchi wies darauf hin, dass bei 2 Patienten in der Ruxolitinib-Gruppe die Reaktivierung einer Tuberkulose beobachtet wurde.

Nach den Daten einer separaten, explorativen Analyse, die Prof. Hans Michael Kvasnicka, Frankfurt, vorstellte, hat Ruxolitinib auch einen anhaltenden Effekt auf die Knochenmarkfibrose. Von Myelofibrose-Patienten, die am MD-Anderson Cancer Center an einer Phase I/II-Studie mit Ruxolitinib (Studie 251) teilgenommen hatten, wurden Knochenmarkbiopsien vor Studienbeginn, nach 24 Monaten (n=68) und nach 48 Monaten (n=18) durchgeführt.

Verglichen wurden diese mit Knochenmarkbiopsien von Myelofibrosepatienten aus einer multizentrischen Beobachtungsstudie, die mit konventioneller Therapie behandelt wurden: 160 Biopsien von 139 Patienten zu Beginn, nach 24 Monaten (n=97) und 48 Monaten (n=63). Im Vergleich zu den konventionell behandelten Patienten konnte bei Patienten unter Ruxolitinib-Therapie eine kontinuierliche Verbesserung oder Stabilisierung der Knochenmarkfibrose beobachtet werden. Dieser Effekt war unabhängig von IPSS-Risikoscore oder der Milzverkleinerung. Die Verbesserung oder Stabilisierung der Knochenmarkfibrose war gleichzeitig verbunden mit einem besseren Therapieergebnis. Dieser Effekt von Ruxolitinib wird jetzt in weiteren Studien untersucht werden.

Literaturhinweis:
Vannucchi, A. et al. #S1111. 18th Congress of EHA, 2013 Stockholm, Schweden.


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