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Medizin
24. Februar 2014

DKK 2014: Sorafenib - bewährter Wirkstoff mit wachsender Bedeutung

Die 2006 erfolgte Einführung von Sorafenib zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (mRCC) hat zu einer deutlichen Verbesserung der Behandlungsergebnisse geführt (1). Ein Jahr später wurde der Multikinase-Inhibitor auch zur Behandlung des Leberzellkarzinoms (HCC) zugelassen, wo er bis heute die einzige systemische Therapieoption ist. Dass die Entwicklung von Sorafenib damit jedoch keineswegs abgeschlossen ist, erläuterte Prof. Dr. Dirk Jäger, Heidelberg, auf einem Symposium im Rahmen des 31. Deutschen Krebskongresses. Dies gilt sowohl für die bisherigen Indikationen als auch für das lokal fortgeschrittene oder metastasierte differenzierte Schilddrüsenkarzinom (DTC), bei dem die Zulassung von Sorafenib in Europa beantragt ist.

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Verlängertes progressionsfreies Überleben bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom

"Die Studie DECISION belegt, dass Sorafenib auch beim fortgeschrittenen oder metastasierten Schilddrüsenkarzinom, das auf eine Radiojod Therapie nicht mehr anspricht, wirksam ist", berichtet Jäger. "Es ist die erste Phase-III-Studie seit 40 Jahren, die auf diesem Therapiegebiet einen Fortschritt zeigen konnte." In der randomisierten, doppelblinden Studie wurde Sorafenib (2 x 400 mg/d oral) bei 417 Radiojod-refraktären Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem DTC gegen Placebo verglichen.

Sorafenib verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um fünf Monate (10,8 vs. 5,8 Monate), was einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 41% entspricht (HR: 0,587; p<0,0001). Somit wurde der primäre Endpunkt der Studie erreicht. Die Überlegenheit von Sorafenib zeigte sich in allen Subgruppen, wie etwa Alter, Geschlecht oder Lokalisation der Metastasen. Auch hinsichtlich der Krankheitskontrollrate (DCR) war Sorafenib gegenüber Placebo signifikant im Vorteil (54,1 vs. 33,8%, p<0,0001). "Mit der bisher beobachteten Senkung des Mortalitätsrisikos um ca. 20% (HR 0,80; p=0,138) zeichnet sich zudem ein Trend für ein längeres Gesamtüberleben (OS) unter Sorafenib ab", sagt Jäger. Die Verträglichkeit der Behandlung entsprach dem bekannten Profil von Sorafenib - es traten keine neuen Nebenwirkungen auf (2). Auf Grundlage der Ergebnisse der DECISION erhielt Sorafenib im November 2013 die Zulassung zur Behandlung des Radiojod-refraktären, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (DTC) in den USA.

SWITCH-1: Sequenztherapien sind äquipotent

Die kürzlich auf dem ASCO GU veröffentlichte SWITCH-1-Studie liefert erstmals eine Antwort auf die Frage nach der optimalen Wirkstoff Sequenz in der Erst- und Zweitlinie beim fortgeschrittenen RCC. In der randomisierten prospektiven Studie erhielten 365 therapienaive Patienten zunächst Sorafenib oder Sunitinib und wurden bei Krankheitsprogression oder intolerabler Toxizität auf die jeweils andere Therapie umgestellt (3). Beim primären Endpunkt, dem Gesamt-PFS, zeigte sich zwischen den beiden Sequenzen kein signifikanter Unterschied (So-Su vs. Su-So 12,5 vs. 14,9 Monate; HR 1,01; p=0,54) (4). Gleiches galt für die sekundären Endpunkte wie das OS oder das Ansprechen. Sowohl die Patienten des Sorafenib/Sunitinib- als auch des Sunitinib/Sorafenib-Arms erreichten mit gut 30 Monaten ein sehr langes OS (31,5 vs. 30,2 Monate, HR: 1,00; p=0,49). In der Erstlinie zeigte Sorafenib mit 28,2% ein ebenso hohes partielles Ansprechen (PR) wie Sunitinib (25,6%). "Beachtlich ist zudem, dass mit 56,6% signifikant mehr Patienten im Sorafenib-Arm die zweite Protokoll-definierte Therapielinie erreichten als in dem Arm, in dem Sunitinib zuerst gegeben wurde. Dort waren es nur 41,5% der Patienten", berichtet Jäger (4).

Reguläre Startdosis beim HCC von Vorteil

Zwei große nicht-interventionelle Studien - GIDEON und INSIGHT - beleuchten den Einsatz von Sorafenib beim HCC im klinischen Alltag. In der globalen Studie GIDEON wurde die Wirksamkeit und Sicherheit unterschiedlicher Dosierungsregime von Sorafenib bei mehr als 3.200 Patienten mit nicht-resektablem HCC untersucht. "Hierbei zeigte eine Subgruppenanalyse von 1.113 Patienten, dass Patienten mit einer Startdosis von 800 mg Sorafenib im Median länger leben als Patienten mit einer Startdosis von 400 mg (12,1 Monate vs. 9,4 Monate) (5). "Eine Reduktion der Sorafenib-Startdosis von 800 auf 400 mg bei Patienten mit eingeschränkter Prognose ist demnach nicht erforderlich und scheint sogar nachteilig zu sein“, sagt Jäger. "Zudem war die mittlere Therapiedauer unter der höheren Dosierung mit 18 Wochen deutlich länger als unter der niedrigeren mit 13 Wochen - und das bei vergleichbaren Sicherheitsprofilen", erläutert Jäger.

Wirksamkeit von Sorafenib bei HCC unabhängig von der Grunderkrankung

Die Ergebnisse der nationalen Studie INSIGHT (n=778) belegen, dass Patienten mit HCC unabhängig von ihrer hepatischen Grunderkrankung von Sorafenib profitieren. Über alle HCC-Stadien lag das Gesamtüberleben im Median bei 15,8 Monaten. Im fortgeschrittenen BCLC C Stadium wurde ein medianes OS von 14,5 Monaten erzielt und im intermediären BCLC B Stadium sogar ein medianes OS von 25,1 Monaten (6). "Neben diesen vielversprechenden Daten ergaben die Analysen der INSIGHT, dass sowohl Patienten über 65 Jahre, als auch solche mit nicht alkoholischer Steatohepatitis oder Diabetes im Gesamtüberleben in ähnlicher Weise von dem Wirkstoff profitierten wie Patienten ohne diese Risikofaktoren", fasst Jäger abschließend zusammen.

Literaturhinweise:
(1) Escudier, B., et al., N Engl J Med, 2007. 356(2): p. 125-34.
(2) Brose MS et al. J Clin Oncol 31; (suppl; abstr #4)
(3) www.clinicaltrials.gov NCT00732914
(4) Michel M.S. et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 393)
(5) Daniele B. et al. ESMO 2013, Poster 2581
(6) Koschny R. et al. ESMO 2013, P437

Quelle: Symposium "Mehr als Aspirin - Bayer in der Onkologie" anlässlich des 31. Deutschen Krebskongresses am 21.02.2014 in Berlin, Bayer Vital GmbH


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