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Medizin
12. Dezember 2012

ASH 2012: Phase-II-Studie mit JAK2-Hemmer zur Behandlung von Myelofibrose hat primären Endpunkt erreicht

Sanofi hat neue Phase-II-Daten bekanntgegeben, die zeigen, dass die Behandlung mit einem neuartigen, noch in der klinischen Erprobung befindlichen selektiven JAK2-Hemmer (SAR302503) bei Patienten mit primärer oder sekundärer Intermediär-2- oder Hochrisiko-Myelofibrose (MF) die Milzgröße verringerte und Allgemeinsymptome besserte (1). Bei der MF handelt es sich um eine maligne hämatologische Erkrankung, bei der zurzeit noch Therapielücken bestehen. Die Daten wurden heute beim Jahreskongress der American Society of Hematology vorgestellt, der vom 8.-11. Dezember 2012 in Atlanta (Georgia) stattfand.

„Die Ergebnisse, die unsere Studie über SAR302503 gezeigt hat, sind ermutigend“, sagt Moshe Talpaz, M.D., Abteilung für Innere Medizin der University of Michigan und Hauptprüfarzt der Studie. „Wir brauchen neue Behandlungsoptionen, um dieTherapielücken, die bei Patienten mit diesen sehr schwächenden Bluterkrankungen zurzeit noch bestehen, zu schließen. Vor allem die Hemmung des JAK2-Enzyms scheint ein vielversprechender Therapieansatz zu sein.“
 
Die Ergebnisse dieser Phase-II-Studie sprechen dafür, dass die beiden Dosen (400 mg und 500 mg), die für die zurzeit laufende Phase-III-Studie JAKARTA über SAR302503 ausgewählt wurden, gut geeignet sind. In die JAKARTA-Studie wurden innerhalb eines Zeitraums von neun Monaten 289 Patienten eingeschlossen; erste Ergebnisse werden voraussichtlich im zweiten Quartal des Jahres 2013 vorliegen.
 
Die offene, randomisierte Phase-II-Dosisfindungsstudie untersucht die Wirksamkeit einer einmal täglichen oralen Gabe von 300 mg, 400 mg oder 500 mg SAR302503 zur Verringerung des Milzvolumens. Primärer Endpunkt der Studie ist die Veränderung des Milzvolumens am Ende des dritten Therapiezyklus, untersucht per MRT mit unabhängiger zentraler Überprüfung. Die sekundären Endpunkte umfassen Milzansprechen (Verringerung des Milzvolumens um ≥ 35% gegenüber Baseline), Sicherheit und Symptomansprechen, beurteilt anhand der MPN-SAF-Skala.
 
Laut Ergebnissen der Studie ging die Behandlung bei 31 randomisierten Patienten mit einer Reduktion der Milzgröße und anderer Krankheitssymptome einher (1).
· Die mittlere prozentuale Verringerung des Milzvolumens gegenüber Baseline betrug 30% (n=10), 33% (n=10) bzw. 42% (n=11) in den drei Gruppen.
· Der Anteil der Patienten, die eine Verringerung des Milzvolumens um ≥ 35% (beurteilt per MRT) erreichten, betrug in den drei Gruppen 30%, 50% bzw. 63,6%.
· Der Prozentsatz der Patienten, die eine Senkung um ≥ 50% im Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF)-Score - einer Summe von sechs wichtigen Allgemeinsymptomen (Nachtschweiß, Juckreiz, abdominelle Beschwerden, Bauchschmerzen, Knochenschmerzen, vorzeitiges Sättigungsgefühl) - erreichten, war in allen drei Dosisgruppen vergleichbar (44%, 50% bzw. 44%).
 
Wie auch in früheren Studien berichtet, war das häufigste schwerwiegende (Grad 3-4) unerwünschte hämatologische Ereignis eine Anämie, wobei die Raten in der 300-, 400- bzw. 500-mg-Dosisgruppe bei 33%, 30% bzw. 55% lagen. Die Raten einer Thrombozytopenie Grad 3-4 betrugen 20%, 0% bzw. 9%. Die häufigsten nicht-hämatologischen Ereignisse Grad 3-4 waren Durchfall (10%, 20%, 0%), Übelkeit (10 %, 10%, 0%) und Erbrechen (10%, 10%, 0%). Zwei Patienten in der 300-mg-Gruppe brachen die Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses (Anämie Grad 3, Anstieg der Transaminasen Grad 4) ab (1).
 
Das Enzym JAK2 spielt bei der Entwicklung der Blutzellen eine wichtige Rolle. JAK2-Mutationen können zu einer Dysregulation des JAK2-Signalwegs führen und gelten als eine Ursache der MF. Doch auch für Patienten mit JAK2-Wildtyp konnte gezeigt werden, dass bei ihnen eine persistierende dysregulierte Aktivierung des JAK2-Signalwegs vorliegt (2). Diese wird möglicherweise durch Mutationen in anderen Proteinen verursacht, von denen man annimmt, dass sie die Entwicklung dieser Erkrankung vorantreiben. In ersten klinischen Studien hat der JAK2-Hemmer von Sanofi bei MF-Patienten sowohl mit JAK2-Wildtyp als auch mit JAK2-Mutation (JAK2V617F) eine Aktivität gezeigt.
 
SAR302503 ist ein neuartiger, noch in der Phase der klinischen Erprobung befindlicher selektiver Hemmer des JAK/STAT-Signalwegs, der in erster Linie JAK2 hemmt. Sanofi Oncology entwickelt diesen Wirkstoff für die Behandlung der drei Hauptformen myeloproliferativer Neoplasmen: primäre Myelofibrose, Polycythaemia vera und essenzielle Thrombozythämie. Außerdem untersucht Sanofi die Auswirkungen der Substanz auf die Reduktion/Rückbildung von Vernarbungen des Knochenmarks.
 
Literaturhinweise:
(1) Talpaz, et al.  A Phase II randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor SAR302503 in patients with intermediate-2 or high-risk primary myelofibrosis (MF), post-polycythemia vera (PV) MF, or post-essential thrombocythemia (ET) MF. Abstract #2837 ASH 2012
(2) Abdel-Wahab, O, et al. Primary Myelofibrosis: Update on Definition, Pathogenesis, and Treatment. Annu. Rev. Med. 2009. 60:233-45.

Quelle: Sanofi Oncology


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