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Medizin

06. Juli 2018 Zulassungserweiterung für Dasatinib zur Behandlung von Kindern mit Philadelphia-Chromosom-positiver CP-CML

Die Europäische Kommission hat die Zulassung von Dasatinib (Sprycel®) um die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP) oder Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib erweitert. Zusätzlich wurde die bisherige Darreichungsform als Tabletten um ein Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (PFOS) ergänzt.
Diese Zulassungen folgen der positiven Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency, EMA). Damit ist Dasatinib der weltweit erste Tyrosinkinaseinhibitor, der auch in einer Pulverformulierung zur Verabreichung an pädiatrische Patienten zugelassen wurde. Die Verabreichung als Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird für Patienten empfohlen, die weniger als 10 kg wiegen. Zusätzlich stellt das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auch für Erwachsene, die die Tabletten nicht schlucken können, eine Alternative zu den Tabletten dar. Die Zulassung basiert auf Daten der Studie CA180-226 (NCT00777036), der größten prospektiven Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit CP-CML, die Imatinib-resistent oder -intolerant sind oder neu diagnostiziert wurden.

„Die Behandlungsmöglichkeiten für Kinder und Jugendliche mit CML sind begrenzt, ebenso wie Formulierungen, die den speziellen Anforderungen von krebskranken Kindern entsprechen“, so Fouad Namouni, M.D., Head of Development, Oncology, Bristol-Myers Squibb. „Unsere Entscheidung, für Dasatinib eine erweiterte Indikation in dieser neuen Patientenpopulation und als neue Formulierung zu verfolgen, zeigt unser Engagement, das Potenzial unserer Arzneimittel zu erweitern, um dem hohen therapeutischen Bedarf von Patienten mit Krebs gerecht zu werden – unabhängig von der Inzidenz der Erkrankung.“

Im Rahmen einer Mindestnachbeobachtungszeit von zwei Jahren zeigten Imatinibresistente oder -intolerante Patienten mit CP-CML in der Phase-II-Studie CA180-226 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Dasatinib eine kumulierte zytogenetische Hauptansprechrate (MCyR-Rate) von 55,2% (95%-KI: 36-74). Damit war der für den primären Endpunkt der Kohorte vordefinierte Schwellenwert für die klinische Relevanz (MCyR-Rate > 30%) überschritten. Im Verlauf stieg die kumulierte MCyR-Rate bis Monat 24 auf über 90% (95%-KI: 73-98) an. Neu diagnostizierte Patienten mit CP-CML, die Dasatinib als Tablette oder als Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhielten, erreichten bereits nach 6-monatiger Behandlungsdauer eine kumulierte komplette zytogenetische Ansprechrate (CCyR) von 64% (95%-KI: 53-74). Der vordefinierte Schwellenwert für die klinische Relevanz für den primären Endpunkt in dieser Kohorte (CCyR-Rate > 55%) war damit ebenfalls überschritten. Bis Monat 24 stieg die kumulierte CCyR-Rate auf 94% (95%-KI: 87-98) an. Der sekundäre Endpunkt, das geschätzte progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS) nach 48 Monaten, lag für Imatinib-resistente oder -intolerante Patienten bei über 75% und für Patienten, die Dasatinib als Erstlinientherapie erhielten, bei über 90%.

Das Verträglichkeitsprofil von Dasatinib bei Kindern und Jugendlichen mit CP-CML war vergleichbar mit dem bei erwachsenen Patienten mit CP-CML. Die häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei neu diagnostizierten Patienten unter Dasatinib waren Übelkeit/Erbrechen (20%), Hautausschlag (19%) und Diarrhö (18%). Bei Imatinib-intoleranten oder -resistenten Patienten waren es Übelkeit/Erbrechen (31%), Myalgie/Arthralgie (17%), Fatigue (14%) und Hautausschlag (14%). Es gab keine Berichte über Pleura- oder Perikardergüsse, Lungenödeme, pulmonale Hypertonie oder pulmonale arterielle Hypertonie unter Dasatinib. Die Studienergebnisse wurden im März 2018 im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht (1).

Die empfohlene Dosierung für Dasatinib als Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Kindern mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP oder Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib ist abhängig vom Körpergewicht. Aufgrund von Gewichtsschwankungen sollte die empfohlene Dosis für die Tabletten- und PFOS-Formulierungen alle 3 Monate oder, falls erforderlich, häufiger neu berechnet werden. Generell wird Dasatinib einmal täglich oral entweder in Form von Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen oder als Tablette verabreicht. Die Dasatinib-Tabletten dürfen nicht zerdrückt, zerkleinert oder zerkaut werden, sondern müssen als Ganzes geschluckt werden. Die Wirkstoffaufnahme bei Patienten, die eine zerkleinerte Tablette einnehmen, ist niedriger als bei Patienten, die eine ganze Tablette schlucken. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Dasatinib-Tabletten- und PFOS-Formulierungen nicht bioäquivalent sind. Patienten sollten nur nach dem Ermessen eines Arztes zwischen Tabletten- und PFOS-Formulierungen wechseln, der basierend auf dem Gewicht der Patienten über die richtige Formulierung und Dosierung entscheidet.

Quelle: Bristol-Myers Squibb

Literatur:

(1) Gore L, Kearns PR, Lee ML, et al. Dasatinib in pediatric patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from a phase II trial. J Clin Oncol 2018;36(13):1330-8.
 


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