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Medizin

11. Dezember 2017 G-BA veröffentlicht Neubewertung für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim fortgeschrittenen Melanom

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat heute seinen Beschluss zur erneuten Nutzenbewertung von Nivolumab (Opdivo®) in Kombination mit Ipilimumab (Yervoy®) veröffentlicht. Darin sieht der G-BA im Vergleich zu einer Monotherapie mit Nivolumab keinen Beleg für einen Zusatznutzen bei nicht-vorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom mit BRAF-Wildtyp. In seiner Entscheidungsbegründung beruft sich der G-BA auf unvollständig vorgelegte Daten. Bristol-Myers Squibb ist stets von der Vollständigkeit der eingereichten Daten ausgegangen und wird den Sachverhalt umgehend prüfen. Das Unternehmen ist weiterhin vom Nutzen der Kombinationstherapie für Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom überzeugt. Die Geltungsdauer des Beschlusses ist bis zum 15. Juni 2018 befristet (1).
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Fachinformation
Seit Mai 2016 ist Nivolumab plus Ipilimumab als erste Kombinationstherapie von zwei immunonkologischen Substanzen in der Europäischen Union (EU) zugelassen bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus (2). Die Zulassung basiert auf den Daten der beiden Studien CheckMate -067 und CheckMate -069 (3-6).

Die erneute Nutzenbewertung beruht ausschließlich auf der doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie CheckMate -067, die nicht-vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-Wildtyp oder BRAF-Mutation einschließt. Insgesamt sieht der G-BA für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund einer Unvollständigkeit der eingereichten Daten keinen Zusatznutzen gegenüber einer Monotherapie mit Nivolumab bei nicht-vorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom mit BRAF-Wildtyp und fordert basierend auf der kürzlich erfolgten Anpassung in der Fachinformation durch die EMA weitere Subgruppenanalysen. Des Weiteren sieht der G-BA erhebliche Nachteile aufgrund des Nebenwirkungsprofils der Kombination (1).  

„Wir können die Entscheidung des G-BA nicht nachvollziehen“, so Han Steutel, Geschäftsführer Bristol-Myers Squibb. „Die Bewertung wird dem bedeutsamen Fortschritt, den die immunonkologische Kombinationstherapie für die Patientenversorgung und das Patientenwohl darstellt, nicht gerecht. Wir haben die uns vorliegenden Daten und Analysen mit dem Dossier und im Rahmen der Stellungnahme eingebracht, diese waren aus unserer Sicht vollständig. Es ist schade, dass der G-BA zu einem anderen Schluss kommt. Die aktuellen Daten zeigen patientenrelevante signifikante Vorteile beim progressionsfreien Überleben und der Ansprechrate. Der deutlich positive Trend zum Gesamtüberleben spricht weiter für die Kombinationstherapie, deren Bedeutung auch in den aktuellen Leitlinien anerkannt wird. Auch in der mündlichen Anhörung beim G-BA haben Vertreter der Fachgesellschaft die Unverzichtbarkeit der Kombinationstherapie betont“ (7), so Steutel weiter. Unter den vorgelegten Daten waren auch Zusatzanalysen, die zeigen, dass mehr Patienten mit schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (UE) primär in den ersten vier Zyklen (während der Hinzugabe von Ipilimumab) unter Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab allein beschrieben werden. Im weiteren Zeitverlauf verringert sich die Anzahl der Patienten mit schweren und schwerwiegenden UE deutlich und gleicht sich der Monotherapie an. Auch Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund des Auftretens von UE abbrechen mussten, profitierten zu einem großen Teil von einem anhaltenden und langen Ansprechen, ohne eine neue antineoplastische Therapie zu benötigen (1,8). Zur Behandlung unerwünschter Ereignisse von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden in Abstimmung mit den Zulassungsbehörden Behandlungsmaßnahmen und -algorithmen entwickelt, die in der Praxis etabliert sind. Auch deutsche und internationale Experten haben ihre Erfahrungen und Empfehlungen im Umgang mit den unerwünschten Ereignissen publiziert und damit zur besseren Behandelbarkeit beigetragen (9-13).

Keine Berücksichtigung fand in der Bewertung der positive Trend im Gesamtüberleben in der Studie CheckMate -067. Da die Untersuchung nicht für einen Vergleich der Kombinationstherapie gegenüber einer Nivolumab-Monotherapie geplant war, erfolgte der für die jetzige Nutzenbewertung erforderliche Vergleich nur explorativ. Dennoch zeigten die Daten zum Endpunkt Gesamtüberleben bei einer 28-monatigen Nachbeobachtungszeit einen positiven Trend zugunsten der Kombinationstherapie für die Gesamtpopulation, der sich in den für die Stellungnahme eingereichten 36-Monatsdaten weiter verstärkte (HR=0,86; 95%-KI: 0,68-1,08). Dies wird durch die 3-Jahresüberlebensrate von 58% (vs. 52%) sowie Analysen zum Ansprechen (58% vs. 44%) und zum progressionsfreien Überleben (HR=0,79; 95%-KI: 0,64-0,97) gestützt (6). Letztere zeigen eine signifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber Nivolumab allein. Die Beobachtungsdauer zum Gesamtüberleben ist derzeit noch zu kurz, um eine abschließende Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens zu machen. Deutlich wird dies insbesondere durch das auch nach 36 Monaten noch nicht erreichte mediane Gesamtüberleben im Kombinationsarm (6). Ein weiterer Datenschnitt erfolgt nach einer Beobachtungszeit von insgesamt 5 Jahren (1).

Quelle: BMS

Literatur:

(1) Gemeinsamer Bundesausschuss) Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Nivolumab (Neubewertung nach Fristablauf: Melanom; in Kombination mit Ipilimumab)) Verfügbar unter: https://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/297/) Abgerufen am 07.12.2017.
(2) Fachinformation Opdivo®) Stand November 2017.
(3) Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al) Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma) N Engl J Med 2015;373(1):23-34.
(4) Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al) Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma) N Engl J Med 2015;372(21):2006-17.
(5) Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, et al) Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial) Lancet Oncol 2016;17(11):1558-68.
(6) Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al) Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma) N Engl J Med 2017;377(14):1345-56.
(7) Gemeinsamer Bundesausschuss) Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Nivolumab (Neubewertung nach Fristablauf: Melanom; in Kombination mit Ipilimumab)) Wortprotokoll zur mündlichen Anhörung vom 24.10.2017) Verfügbar unter: https://www.g-ba.de/downloads/91-1031-297/2017_10_24_Wortprotokoll_Nivolumab _D-295.pdf) Abgerufen am 07.12.2017.
(8) Schadendorf D, Wolchok JD, Hodi FS, et al) Efficacy and safety outcomes in patients with advanced melanoma who discontinued treatment with nivolumab and ipilimumab because of adverse events: a pooled analysis of randomized phase II and III trials) J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2017;JCO2017732289.
(9) Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al) Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper) Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2016;27(4):559-74.
(10) Eigentler TK, Hassel JC, Berking C, et al) Diagnosis, monitoring and management of immune-related adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody therapy) Cancer Treat Rev 2016;45:7-18.
(11) González-Rodríguez E, Rodríguez-Abreu D, Spanish Group for Cancer Immuno-Biotherapy (GETICA)) Immune checkpoint inhibitors: review and management of endocrine adverse events) The Oncologist 2016;21(7):804-16.
(12) Friedman CF, Proverbs-Singh TA, Postow MA) Treatment of the immune-related adverse effects of immune checkpoint inhibitors: a review) JAMA Oncol 2016;2(10):1346-53.
(13) Hassel JC, Heinzerling L, Aberle J, et al) Combined immune checkpoint blockade (anti-PD-1/anti-CTLA-4): Evaluation and management of adverse drug reactions) Cancer Treat Rev 2017;57:36-49.


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