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13. Dezember 2018

ASH-Update: Fortschritte für Hämophilie A- und Lymphom-Patienten

Für nicht vorbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) untermauert das 4-Jahres-Update der GALLIUM-Studie die Überlegenheit von Obinutuzumab (Gazyvaro®▼) gegenüber dem Original-Biologikum Rituximab (MabThera®) in der Induktion und Erhaltung (1). Hier bestätigte sich außerdem die prognostische Bedeutung der minimalen Resterkrankung (MRD) zum Ende der Induktion (2). Auch beim diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) könnten sich die Optionen für vorbehandelte Patienten zukünftig erweitern: Auf Basis einer Phase Ib/II-Studie (3) hat das Anti-CD79b-Antikörperkonjugat Polatuzumab Vedotin den Priority Medicines („PRIME“)-Status für eine beschleunigte EU-Zulassung erhalten. Jüngste Daten zeigen mehr als eine Verdopplung des medianen Gesamtüberlebens. Am Anfang der klinischen Entwicklung stehen die Prüfwirkstoffe Mosunetuzumab (r/r B-Zell-Lymphom) und Idasanutlin (Akute Myeloische Leukämie, AML), zu denen ebenfalls vielversprechende Resultate vorgestellt wurden (4,5). Neue Daten aus dem HAVEN-Studienprogramm zu Emicizumab (Hemlibra®▼) legen nahe, dass der bispezifische Antikörper die Behandlung der Hämophilie A (mit und ohne Inhibitoren) in allen Altersgruppen erheblich verbessern kann (6,7).
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Für Hämophilie A-Patienten mit Inhibitoren im Alter bis 12 Jahren wird dies mit einem Update der HAVEN 2-Studie eindrucksvoll belegt. Bei 77% (95%-KI: 64,8-86,5) der Kinder mit einer wöchentlichen Prophylaxe, zeigte sich keine einzige behandlungsbedürftige Blutung (6). Zudem verringerte sich bei Kindern, die zuvor mit einem Bypass-Medikament prophylaktisch behandelt wurden, die Rate der behandelten Blutungen nach 1x wöchentlicher subkutaner Injektion von Emicizumab um 99% (6).

Zusätzlich hat die erweiterte Analyse gezeigt, dass eine wirksame Prophylaxe auch bei 2- und 4-wöchigen Dosisintervallen erreicht wurde. So war bei 90% der Patienten, die Emicizumab alle 14 Tage subkutan injizierten, im Untersuchungszeitraum keine einzige behandlungsbedürftige Blutung aufgetreten. Bei einem 4-wöchigen Dosisintervall ist bei 60% (95%-KI: 26,2-87,8) der Patienten keine behandlungsbedürftige Blutung aufgetreten. „Diese Daten zeigen das hohe Potenzial der Emicizumab-Prophylaxe für eine Patientengruppe, die bislang oftmals nur mit erheblichem Aufwand und nicht immer zufriedenstellendem Erfolg behandelt werden konnte“, kommentierte Dr. Natascha Marquardt, Bonn.

Von der Routine-Prophylaxe mit Emicizumab könnten in Kürze auch Patienten mit Hämophilie A ohne Inhibitoren gegen Gerinnungsfaktor VIII profitieren. Die HAVEN 3- und HAVEN 4-Studien wiesen bei wöchentlicher, 2-wöchentlicher und 4-wöchentlicher subkutaner Injektion einen hoch effizienten Blutungsschutz auf (7,8). In HAVEN 3 war die auf ein Jahr bezogene Rate behandlungsbedürftiger Blutungen (annualized bleeding rate, ABR) bei Patienten ab 12 Jahren nach Prophylaxe mit Emicizumab bei wöchentlicher Gabe (1,5 mg/kg; p<0,0001) gegenüber einer Vergleichsgruppe ohne Prophylaxe um 96% reduziert und um 97% bei 2-wöchentlicher Prophylaxe (3 mg/kg; p<0,0001). Zudem war erstmals ein signifikanter Vorteil gegenüber der Faktor VIII-Standardprophylaxe nachweisbar: Bei einem intraindividuellen Vergleich zeigte sich eine um 68%  verringerte ABR (p<0,0001) im Vergleich zu vorheriger FVIII Prophylaxe (7).

GALLIUM: Überlegenheit von Obinutuzumab erneut bestätigt

Zur FL-Erstlinientherapie wurde ein Update der GALLIUM-Studie vorgestellt. Die Obinutuzumab-basierte Chemoimmuntherapie ist nach median annähernd 5 Jahren (57,3 Monaten) gegenüber der Kombination mit Rituximab sowohl in Bezug auf primäre als auch sekundäre Endpunkte nach wie vor überlegen. Der klinisch relevante und signifikante Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) blieb weiter erhalten (HR=0,73; 95%-KI: 0,59-0,90; p=0,0034) (1). Dieser ging einher mit einem 30% geringeren Risiko für eine erneute antileukämische Therapie (HR=0,70; 95%-KI: 0,54-0,90; p=0,0046). Das vertraute Anti-CD20-Antikörper-Sicherheitsprofil wurde über den längeren Beobachtungszeitraum ebenfalls erneut bestätigt. „Bereits die Primäranalyse der GALLIUM-Studie hatte Obinutuzumab mit einem PFS-Vorteil von plus 3 Jahren als stärker wirksamen Antikörper identifiziert; mit dem jetzt vorliegenden Follow-up wird diese Überlegenheit gegenüber Rituximab in der FL-Induktion und Erhaltung noch einmal untermauert“, fasste Prof. Dr. Wolfgang Hiddemann, München, zusammen.

Zudem zeigte GALLIUM, dass eine zum Ende der Induktion (EOI) erreichte MRD-Negativität bei der Mehrzahl der Patienten während der Erhaltungstherapie erhalten blieb. Von den Patienten, die zum Zeitpunkt EOI noch MRD-positiv waren, erreichten 92% im Obinutuzumab-Arm und 78% im Rituximab-Arm durch die Erhaltungstherapie eine MRD-Negativität (2). Der signifikante prognostische Vorteil der MRD-Negativität zum Zeitpunkt EOI vs. nachweisbarer Krankheitsaktivität blieb auch nach einem Follow-up von median 57 Monaten (HR=0,38; KI: 0,26-0,56; p<0,0001) bestehen. Dagegen war das Nichterreichen eines MRD-negativen Status wie bisher mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für eine frühe FL-Progression oder Tod assoziiert.

Neue Perspektiven für Patienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom

Eine mögliche neue Behandlungsperspektive wurde beim ASH für Patienten mit therapierefraktärem oder rezidiviertem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom aufgezeigt. Die Phase-II-Studie GO29365 dokumentierte, dass Patienten mit r/r DLBCL, ohne Möglichkeit zur Transplantation, von einer Behandlung mit Polatuzumab erheblich profitieren können (3). Die Kombination des Anti-CD79b-Antikörperkonjugats (1,8 mg/kg KG) mit einer Standardtherapie aus Bendamustin (90 mg/m2/d x 2d) und Rituximab (375 mg/m2) (BR) erhöhte die Rate der PET-kontrollierten kompletten Remissionen (CR) signifikant gegenüber BR alleine (40% vs. 18%; p=0,026). Weitere Vorteile zugunsten der Polatuzumab-basierten Therapie bestanden bei der Dauer der Remissionen (HR=0,44; p=0,032) sowie beim PFS (HR=0,34; p<0,0001). Ein klarer Überlebensvorteil (HR=0,42; p=0,0023) von 12,4 gegenüber 4,7 Monaten zeigte deutlich mehr als eine Verdopplung. „Bei dieser schwierig zu behandelnden Gruppe besteht nach wie vor ein hoher medizinischer Bedarf. Bemerkenswerterweise führte die Therapie mit Polatuzumab + BR bei etwa jedem fünften Patient zu einem Ansprechen von über 20 Monaten“, erläuterte Prof. Dr. Georg Lenz, Münster. „Diese Daten deuten an, dass bei einem Teil der Patienten mit therapierefraktärem oder rezidiviertem DLBCL mithilfe von Polatuzumab ein anhaltendes Therapieansprechen möglich werden könnte“, fasste Lenz zusammen.

In einer frühen Phase der klinischen Entwicklung untersucht Roche außerdem den CD20/CD3-Antikörper Mosunetuzumab bei Patienten mit B-Zell-Lymphom. Der bispezifische Antikörper verfolgt einen neuen Ansatz: Mosunetuzumab bindet über das B-Lymphozytenantigen CD20 an der Oberfläche maligner B-Zellen. Simultan werden über das CD3-Antigen zytotoxische T-Zellen gebunden, die auf diese Weise die malignen Lymphomzellen gezielt und effektiv abtöten können. In einer klinischen Phase-I/Ib-Studie bei intensiv mehrfach vorbehandelten Patienten mit r/r FL oder r/r DLBCL (GO29781) erzielte eine Monotherapie vielversprechende Ansprechraten (4).

Beschleunigte klinische Entwicklung: MDM2-Antagonist Idasanutlin

Als viel versprechender Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse wurden Daten zu Idasanutlin (RG7388, RO 5503781) vorgestellt, ein oral bioverfügbarer kleinmolekularer MDM2 (Murine Double Minute2)-Antagonist. Er ermöglicht, dass in Tumorzellen die p53-Funktion als Tumorsupressor wieder hergestellt wird.

Idasanutlin durchläuft derzeit das beschleunigte klinische Entwicklungsverfahren zur Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder therapieresistenter AML, einer hoch aggressiven malignen Erkrankung des blutbildenden Systems, die unbehandelt in wenigen Wochen tödlich verläuft. Wesentliche Therapiefortschritte in dieser Indikation fehlen seit Jahrzehnten. Vor diesem Hintergrund sind Resultate der beim ASH vorgestellten offenen Phase-Ib/II-Kombinationsstudie bemerkenswert (GH29914) (5).

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an die Roche Pharma AG (grenzach.drug_safety@roche.com oder Fax +49 7624/14-3183) oder an das Paul-Ehrlich-Institut (www.pei.de oder Fax: +49 6103/77-1234).
Quelle: Roche
Literatur:
(1) Townsend W, Buske C, Cartron G et al. ASH 2018; Oral Communication Session 623, Abstract 1597.
(2) Pott C, Hoster E, Kehden B et al. ASH 2018; Oral Communication Session 623, Abstract 396.
(3) Sehn LH, Herrera AF, Matasar MJ et al. ASH 2018; Oral Communication Session 626, Abstract 1683.
(4) Budde LE, Sehn LH, Assouline S et al. ASH 2018; Oral Communication Session 626, Abstract 399.
(5) Daver NG, Pollyea DA, Garcia JS et al. ASH 2018; Oral Communication Session 616, Abstract 767.
(6) Young G, Liesner R, Sidonio RF et al. ASH 2018; Oral Communication Session 322; Abstract 632.
(7) Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I et al. N Engl J Med 2018;30:379(9):811-822.
(8) Pipe S et al. World Federation of Hemophilia World Congress 2018; Abstract 861.
 
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