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Medizin

19. Februar 2018 MONALEESA-7: Ribociclib in Kombination mit antihormoneller Therapie in der Prämenopause – Studie erreicht primären Endpunkt „verbessertes PFS“

Auf der 40. Jahrestagung der San Antonio Breast Cancer Society (SABCS) wurden von Prof. Dr. Debu Tripathy, MD Anderson Institut in Houston, USA, die ersten Ergebnisse der MONALEESA-7-Studie für prämenopausale Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom präsentiert (1). Mehrere BNGO-Mitglieder hatten vor Ort die Gelegenheit, aus „erster Hand“ die neuen Ergebnisse zu hören. Die Studie wurde auch in Deutschland, u.a. unter Beteiligung mehrerer BNGO-Praxen durchgeführt.
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Fachinformation
Rationale
Als Standard für die Therapie prämenopausaler Frauen hat sich bisher Tamoxifen in Kombination mit ovarieller Suppression (operativ oder medikamentös) etabliert. Die prämenopausale Anwendung von Aromatasehemmern (AI) erfordert obligat die ovarielle Suppression und ist ebenfalls eine Option für diese Patientinnen in der antihormonellen Erstlinientherapie. Für die Erst- und Folgetherapie in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor lagen zuvor lediglich Daten für die Postmenopause vor, entweder mit AI (1st-line) oder Fulvestrant (further line). Die Kombinationen von Palbociclib bzw. Ribociclib mit AI in der ersten Linie sind von der FDA und EMA für die Therapie zugelassen. Für Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant in der Folgetherapie liegt ebenfalls eine Zulassung in den USA und Europa vor. Bislang wurden keine Daten für die Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren in der Prämenopause generiert. Ebenso gab es vorher noch keine Ergebnisse für die Kombination von CDK4/6-Hemmern mit Tamoxifen. In der prospektiv randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, internationalen Multicenter-Phase-III-Studie MONALEESA-7 wurde erstmals in der Prämenopause bei ER/PR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom der herkömmliche Standard Goserelin mit entweder Tamoxifen oder nichtsteroidalem Aromatasehemmer (NSAI) mit oder ohne Ribociclib untersucht.

Methodik
672 Patientinnen wurden eingeschlossen und ausgewertet (Abb. 1). Einschlusskriterien waren u.a. der prä- oder perimenopausale Status nach NCCN-Guidelines, nicht mehr als 1 Chemotherapie in der metastasierten Situation, 1 messbare Läsion nach RECIST 1.1 oder mindestens 1 prädominante Osteolyse. Eine vorausgegangene Hormonbehandlung war erlaubt, musste jedoch seit > 12 Monaten beendet gewesen sein. War Tamoxifen < 12 Monate vorher beendet worden, war die Patientin geeignet für NSAI. War die letzte AI/NSAI-Einnahme < 12 Monate beendet worden, war die Patientin geeignet für Tamoxifen. Ausgeschlossen war jedwede antihormonelle Vorbehandlung in der metastasierten Situation, inflammatorische Mammakarzinome, aktive Herzerkrankungen oder kardiale Dysfunktion in der Anamnese, ZNS-Metastasen oder symptomatische, viszerale Metastasierung. Die beiden Arme (additiv Ribociclib oder Placebo) waren hinsichtlich der Untergruppen Herkunft, ECOG-Status, viszeraler oder Knochenmetastasierung, Chemotherapie-Vorbehandlungen und krankheitsfreies Intervall < oder > 12 Monate ausgeglichen.
 
Abb. 1: Studiendesign der MONALEESA-7-Studie (NCT02278120) (mod. nach (1)). NSAI, non-steroidal inhibitor, RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; Tamoxifen=20 mg/Tag; NSAI Anastrozol=1 mg/Tag oder Lentrozol=2,5 mg/Tag, Goserelin=3,6 mg alle 28 Tage; PFS by Blinded independet Review Committee conduced to support the primary endpiont; 1 Käjn JG, et al. J Clin Oncol 2001;19:343-353; 2 Mourisden H, et al. J Clin Oncol 2001;19:2596-2606
Studiendesign der MONALEESA-7-Studie (NCT02278120)


Ergebnisse
MONALEESA-7 hat inzwischen den primären Endpunkt „Verbesserung des progressionsfreien Überlebens“ erreicht. Die Anzahl der Ereignisse (Progression) erreichte mit 131 im Ribociclib-Arm und 337 im Placebo-Arm die statistische Relevanz mit einem p-Wert=0,0000000983 (Abb. 2). Die Studie zeigte eine überlegene Wirksamkeit für Ribociclib (Standarddosis 600 mg/d, Tag 1-21, q4w) in Kombination mit endokriner Therapie im Vergleich zur alleinigen endokrinen Erstlinientherapie prämenopausaler Frauen mit HR+/HER2-, fortgeschrittenem Mammakarzinom. Die Hazard-Ratio für Progression lag mit 0,553 (KI: 0,441-0,694) zugunsten der Hinzunahme von Ribociclib, sowohl mit Tamoxifen als auch mit AI (Tab. 1). Das unabhängige Review-Komitee ermittelt in der verblindeten Analyse eine Hazard-Ratio von 0,427. Somit war die mediane Zeit bis zur Progression ca. verdoppelt. Die Risiko-Reduktion wurde konsistent in allen Subgruppen ermittelt. Als sekundärer Endpunkt wurde die Clinical Benefit Rate (CBR: SD+PR+CR) mit 79,9% für Ribociclib+Tamoxifen/NSAI und 67,3% für Placebo+Tamoxifen/NSAI ermittelt. Die Gesamtüberlebensdaten (OS) waren zum Cut-Off-Zeitpunkt der Analyse noch unreif.
 
Abb. 2: PFS in der MONALEESA-7-Studie (mod. nach (1)).
Abb. 2: PFS in der MONALEESA-7 (mod. nach (1)).


 
Tab. 1: PFS, abhängig vom endokrinen Kombinationspartner (mod. nach (1)).
PFS (Investigator-bewertet) Tamoxifen NSAI
Ribociclib n=87 Placebo n=90 Ribociclib n=248 Placebo n=247
Ereignisse, n 39 55 92 132
Medianes PFS, Monate (95%-KI) 22,1 (16,6-24,7) 11,0 (9,1-16,4) 27,5 (19,1-NR) 13,8 (12,6-17,4)
Hazard Ratio (95%-KI) 0,585 (0,387-0,884) 0,569 (0,436-0,743)


Das Sicherheitsprofil von Ribociclib in der MONALEESA-7-Studie im Vergleich zu bisherigen Studien zeigte keine zusätzlichen Aspekte. Spezielles Interesse galt den hämatologischen Nebenwirkungen (Tab. 2). Die relative Dosisintensität für den Ribociclib-Arm lag bei 94%, im Placebo-Arm bis 100%. Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen erfolgten im Ribociclib-Arm in 68,8%, im Placebo-Arm in 16,4%. Dosisreduktionen (400 mg, 200 mg) aufgrund von Nebenwirkungen wurden in 31,2% im Verum- und in 5,1% im Placebo-Arm vorgenommen.

 
Tab. 2: Hämatologische Nebenwirkungen in der MONALEESA-7-Studie* (mod. nach (1)). * Febrile Neutropenia trat in 2,1% der Patientinnen im Ribociclib-Arm vs. 0,6% der Patientinnen im Placebo-Arm auf.
AEs ≥ 5% in jedem Arm, % Ribociclib + Tamoxifen/NSAI n=335 Placebo + Tamoxifen/NSAI n=337
Alle Grad 3 Grad 4 Alle Grad 3 Grad 4
Neutropenie 75,8 50,7 9,9 7,7 3,0 0,6
Leukopenie 31,3 13,1 1,2 5,6 1,2 0
Anämie 20,9 3,0 0 10,1 2,1 0
Thromboztopenie 8,7 0,6 0,3 2,1 0,3 0,3

 
Bezüglich der Lebensqualität – ein wichtiger Punkt zur Beurteilung des Zusatznutzens einer Therapie – wurde für die Kombination Ribociclib mit endokriner Therapie ein signifikanter Vorteil erreicht. Die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (Abb. 3) betrugt im Placebo-Arm median 21,2 Monate und wurde im Verum-Arm noch nicht erreicht (HR=0,699; KI: 0,533-0,916).
 
Abb. 3: Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität in beiden Armen der MONALEESA-7-Studie (mod. nach [1]).
Abb. 3: Zeit bis zur Verschlechterung der LQ in beiden Armen der MONALEESA-7-Studie (mod. nach [1]).


Fazit
Mit der MONALEESA-7-Studie liegen erstmals systematische Daten für die Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit endokriner Therapie bei prä- und perimenopausalen Frauen vor. Der Vorteil der zusätzlichen CDK4/6-Hemmung zeigt sich dabei analog zu den Daten aus der Postmenopause. In der Kombination können entweder NSAI oder Tamoxifen verwendet werden, immer in Kombination mit Goserelin. Das ist relevant, da die AI mit teils erheblichen Nebenwirkungen behaftet sind, welche viele Patientinnen zum Abbruch dieser Therapie veranlassen. Während der Studienbehandlung lag die Lebensqualität der mit Ribociclib behandelten Frauen über der im Placebo-Arm, was mit der längeren Wirkung der Therapie im Verum-Arm erklärt wird. Die median ca. verdoppelte Zeit bis zur Progression der Erkrankung schiebt Folgebehandlungen, darunter mit unerwünschten Wirkungen behaftete Chemotherapien, zeitlich nach hinten und trägt somit zur Verbesserung der Lebensqualität insgesamt bei. Wann die Zulassung von Ribociclib für prämenopausale Frauen in Europa erfolgt und wie die staatlichen Behörden die Kosten-Nutzen-Relation für diese Therapie bewerten werden, ist offen.
 
Dr. Georg Heinrich, PD Dr. Christian Martin Kurbacher

Quelle: BNGO e.V.

Literatur:

(1) Tripathy D, Sohn J, Im S-A et al.
First-line ribociclib or placebo combined with goserelin and tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: Results from the randomized Phase III MONALEESA-7 trial.
SABCS, 2017, San Antonio, USA, Abstract GS2-05 (oral presentation)
DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.tps625 Journal of Clinical Oncology 33, no. 15_suppl - published online before print.


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