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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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04. November 2015

Neue Substanzen in der Therapie von CLL und MCL - ein Erfahrungsbericht

Den „ersten Geburtstag“ des Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors Ibrutinib nach Zulassung nahmen Experten auf dem Gebiet der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des Mantelzelllymphoms (MCL) im Pressegespräch in Frankfurt zum Anlass, um Bilanz zu ziehen. 1 Jahr nach Markteinführung von Ibrutinib in Europa wurden daher von Prof. Clemens Wendtner, München, Chefarzt und Sekretär der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG), Ergebnisse des klinischen Einsatzes in der Zweitlinientherapie der CLL vorgestellt. Neuere Daten zur Therapie des seltenen Mantelzelllymphoms (MCL) wurden von PD Dr. Georg Heß, Mainz, präsentiert.

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Wirksamkeit von Ibrutinib auch nach 1 Jahr bestätigt

Die CLL ist mit einer (altersstandardisierten) Inzidenz von 4 Erkrankungen je 100.000 im Jahr bei Männern und mit 2 je 100.000 bei Frauen die häufigste Leukämie im Erwachsenenalter. Aufgrund der heterogenen Pathogenese bei meist älteren Patienten (median 70-75 Jahre) differiert das Überleben von einigen Monaten bis Dekaden. Die lange beschwerdefreien Patienten werden im Frühstadium nicht therapiert, sondern einer „watch and wait“-Strategie unterzogen, erläuterte Wendtner. Nach Auftreten von Symptomen spielen bei der Erstlinientherapie Alter, Allgemeinzustand und Komorbiditäten eine wichtige Rolle. Bei progredienten Patienten mit rezidivierter CLL stehen neue hochwirksame Therapeutika in der Zweitlinientherapie zur Verfügung, das sind z.B. die Bruton-Kinase-Inhibitoren, wie Ibrutinib (Imbruvica®), die in den Signalweg von B-Lymphozyten eingreifen, so Wendtner. 

Diese Therapieoption ist auch für Patienten geeignet, bei denen vorherige Therapien versagt haben; besonders auch unfitte und Hochrisikopatienten mit einer Deletion im Chromosom 17 (17p-Deletion) mit sehr schlechter Prognose, konnten noch von der Behandlung profitieren. Studiendaten und Follow-up-Analysen belegen diese Wirksamkeit, betonte Wendtner. So zeigte sich in der Zulassungsstudie (Phase-III-Studie RESONATE) (1) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL Ibrutinib dem Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab signifikant überlegen: mit einer beachtlichen Gesamtansprechrate (ORR) im Follow-up nach 16 Monaten von 90% für Ibrutinib vs. 25% bei Ofatumumab, einer progressionsfreien Überlebensrate (PFS) nach 12 Monaten von 84% (Ibrutinib) vs. 18% bei Ofatumumab (medianes PFS nicht erreicht vs. 8,1 Monate; p<0,0001). Bei Patienten mit nur einer Vorbehandlung liegt das 12-Monats-PFS mit 94% deutlich höher als bei Patienten, die erst zu einem späteren Zeitpunkt (> 1 Vortherapie) Ibrutinib erhielten (82%, p=0,0463) (2). Auch das Gesamtüberleben (OS) unter Ibrutinib zeigte sich nach einem medianen Follow up von 9,4 Monaten gegenüber dem Antikörper überlegen (90% vs. 81%, p=0,005)). 

Nebenwirkungen (Schweregrad 1 und 2) wie Fatigue, Diarrhoe und Übelkeit sind auch aufgrund der langen Behandlungsdauer unter Ibrutinib nicht ganz zu vermeiden, doch ihre Prävalenz ist im Verlauf der Behandlungsdauer abnehmend, wie Wendtner anmerkte. Auch ist das Nebenwirkungsprofil deutlich günstiger als bei herkömmlichen Chemotherapien. Besondere Beachtung unter Ibrutinib-Therapie gilt aber der erhöhten Blutungsneigung, meist Hauteinblutungen von Grad 1, aber auch Hirnblutungen bei Patienten unter Antikoagulation, die beobachtet werden müssen, betonte Wendtner. Des Weiteren müssen eine erhöhte Infektionsneigung und das Auftreten von Pneumonien im Auge behalten werden.
Beim Blick in die „Kristallkugel“ der künftigen Therapieregime zeigte Wendtner Kombinationstherapien als Behandlungsoptionen, u.a. ein sequentielles Behandlungsschema, das derzeit in einer klinischen Studie (BIG-Studie) evaluiert wird: ein Tripel-Konzept mit initial Bendamustin, gefolgt von Ibrutinib und dem Anti-CD20-Antikörper GA101 (Obinutuzumab) und eine Ibrutinib- und GA101-Erhaltungstherapie.

MCL: Kombi-Behandlungsstrategien nach Rezidiv

Über neue Behandlungsoptionen mit Ibrutinib beim „kleineren Bruder“ der CLL, des seltener, aber aggressiver auftretenden Mantelzelllymphoms (MCL), berichtete Heß in seinem Vortrag. Diese inkurable Erkrankung ist assoziiert mit einer geringen Lebenserwartung von median ca. 3-5 Jahren. Unter Ibrutinib-Behandlung wurde ein, so Heß, „herausragendes Ansprechen“ von 67% nach einem medianen Follow-up von 26,7 Monaten gezeigt (3); im Vergleich zu Standardtherapien mit Substanzen wie Bortezomib, Temsirolimus oder Lenalidomid mit nur ca. 30-40% Ansprechen, ist dies der höchste Wert, der jemals gezeigt wurde. Eingeschlossen in das Studiendesign waren eher morbide Patienten mit 3 und mehr Vortherapien und 50% davon waren therapierefraktär. Das mediane PFS lag mit beeindruckenden 13,9 Monaten höher als bei den Standardtherapien mit 4-7 Monaten sowie bei Chemotherapien mit 1 Monat plus x, wie Heß konstatierte. Problematisch sind hier die Rezidive, die nicht mehr auf Standardtherapien ansprechen und auch nach anfänglich erfolgreicher Ibrutinib-Therapie auftreten. So ließ sich nachweisen, dass die Mutationsmuster bei frühem und spätem Rezidiv unterschiedlich sind, so Heß. Bei den prognostisch eher ungünstigen frühen Rezidiven fanden sich häufig nfKappa-B-, mTOR- und PIM1-Mutationen, die an anderen Signalwegen beteiligt sind und daher andere Therapieansätze benötigen, um die Ibrutinib-Resistenz zu umgehen. Ibrutinib ist inzwischen ein wichtiger Baustein in der MCL-Therapie, so Heß, aber es"„hat das Problem nicht gelöst". Das Rezidiv nach Ibrutinib bleibt immer noch eine große Herausforderung, resümierte Heß. Seine Forderung besteht daher darin, die Synergien verschiedener Therapien in Kombination zu nutzen, um ein höheres Gesamtüberleben zu erreichen. 

ghk
Pressekonferenz „ 1 Jahr Imbruvica®: Neue Studienergebnisse und erste Praxiserfahrungen zur Therapie mit dem selektiven BTK-Inhibitor“, 21.10.2015, Frankfurt am Main; Veranstalter: Janssen-Cilag GmbH
Literatur:

(1) Byrd JC et al.; N Engl J Med. 2014;371(3):213-223. 
(2) Brown JR et al.; ASH 2014, Poster Presentation, Abstract 3331.
(3) Wang M et al. ASH 2014; Poster Presentation, Abstract 4453.

 
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