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23. Oktober 2012

Myelodysplastische Syndrome (MDS): Verbesserte Hämatopoese durch Serumferritin-Reduktion

Aktuell veröffentlichten Gattermann et al. Ergebnisse zur Verbesserung der Hämatopoese bei mit Deferasirox (Exjade®) behandelten MDS-Patienten in der Zeitschrift Haematologica (1). Diese Daten wurden auch auf der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DÖSGHO) präsentiert: 21,5% der Patienten zeigten unter Deferasirox ein erythroides, 13% ein thrombozytäres und 22% ein neutrophiles Ansprechen. Bei Patienten mit erythroidem Ansprechen stiegen die Hämoglobin (Hb)-Werte an oder der Transfusionsbedarf verringerte sich signifikant.

Patientenfälle mit hämatologischem Ansprechen unter einer Eisenchelat-Therapie wurden bereits mehrfach publiziert (3,4). Jetzt belegt eine post-hoc Analyse der EPICA-Studie - der bisher größten Untersuchung mit einem Eisenchelator - dieses positive Ansprechen. Gattermann et al. evaluierten erstmalig die Daten einer großen Patientenkohorte: Der positive Einfluss auf die Hämatopoese war bei jenen Patienten besonders groß, bei denen infolge einer effektiven Deferasirox-Behandlung eine deutliche Serumferritin-Reduktion erreicht werden konnte (1).

Deferasirox verbessert die Hämatopoese

Das hämatologische Ansprechen bezogen auf die einzelnen Blutbestandteile, Erythrozyten, Thrombozyten bzw. Neutrophile, wurde anhand der International Working Group (IWG)-Kriterien (5)  ermittelt. 21,5% (53/247) der MDS-Patienten unter Deferasirox-Therapie erzielten ein erythroides Ansprechen (Abb. 1). Dieses war definiert als Anstieg des Hb-Wertes um mindestens 1,5 g/dl über mindestens acht Wochen oder als eine Reduktion des Transfusionsbedarfs im Vergleich zum Studienbeginn um mindestens vier Erythrozytenkonzentrat (EK)-Einheiten pro Acht-Wochenintervall: Bei 8,9% der Patienten verbesserte sich der Hb-Wert und bei 11,3% sank der Transfusionsbedarf. Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug in dieser Patientengruppe 109 Tage (1).

Darüber hinaus zeigten 13% der Patienten eine Erhöhung der Thrombozyten und 22% ein neutrophiles Ansprechen (Abb. 1). Dieses thrombozytäre Ansprechen wurde im Median nach 169 Tagen erreicht und das neutrophile Ansprechen nach 226 Tagen (1).
 
Abb. 1: Deferasirox verbessert die Blutbildung bei Eisenüberladung. Darstellung des prozentualen Anteils der Patienten, die ein erythroides, thrombozytäres bzw. neutrophiles Ansprechen zeigen (1).

Effektive Eisenchelat-Therapie begünstigt hämatologisches Ansprechen

Die Analyse von Gattermann et al. verdeutlicht, wie wichtig eine effektive Senkung des Serumferritins für eine Verbesserung der Hämatopoese ist: Die Reduktion des Serumferritins war bei MDS-Patienten mit einem hämatologischen Ansprechen deutlich größer als bei den übrigen Patienten ohne hämatologisches Ansprechen. So konnte bei den Patienten mit erythroidem Ansprechen im Median eine Reduktion um 560 ng/ml erreicht werden im Vergleich zu 222 ng/ml bei Nicht-Ansprechern. Auch bei Patienten, die von einem thrombozytären oder neutrophilen Ansprechen profitierten, war die Serumferritin-Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert deutlich stärker ausgeprägt als bei den übrigen Patienten (1).

Die auf dem DÖSGHO vorgestellte Fallstudie von Guariglia  veranschaulicht den Nutzen der Eisenchelat-Therapie: Durch eine effiziente Behandlung mit Deferasirox bei einer hohen Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht/Tag erreichte der Patient innerhalb eines Jahres eine starke Reduktion des Serumferritins von 1990 ng/ml auf 372 ng/ml (Abb. 2). Dies ging mit einer deutlichen Verbesserung des Hb-Wertes auf Normalwert einher und führte in diesem Fall sogar zur Transfusionsfreiheit (Abb. 2) (6). Für den Patienten verbesserte sich die Lebensqualität spürbar.

 

Abb. 2: Fallstudie: Serumferritin-Reduktion und Hb-Anstieg im Verlauf der Deferasirox-Therapie (6).

Niedriges Serumferritin ist prognostisch für längeres Gesamtüberleben

Ein niedriger Serumferritin-Wert kann zur Verbesserung der Blutbildung führen und korreliert bei transfusionsabhängigen MDS-Patienten auch mit einem längeren Gesamtüberleben (2): So leben Patienten mit einem niedrigen Serumferritin unter 1.000 ng/ml signifikant länger als Patienten mit einem Wert größer gleich 1.000 ng/ml (p<0,0001; Abb. 3). Eine besonders günstige Prognose haben Patienten mit einem Serumferritin von unter 300 ng/ml (Abb. 3) (2).

 

Abb. 3: Überleben von transfusionsabhängigen MDS-Patienten in Abhängigkeit vom Serumferritin. Je niedriger der Serumferritin-Wert, desto länger das Überleben (2).

Die richtige Dosierung ist entscheidend

Die Reduktion des Serumferritin-Wertes ist abhängig von der Deferasirox-Dosierung. Für polytransfundierte Patienten mit einem Serumferritin-Wert oberhalb von 1.000 ng/ml und/oder nach Transfusion von 20 EK-Einheiten werden 20 mg Deferasirox /kg KG/d als Intitialdosis empfohlen. Das entspricht bei einem Körpergewicht von 75 kg ca. drei Tabletten zu je 500 mg, die einmal täglich als Suspension eingenommen werden. Ist der Serumferritin-Wert oberhalb von 2.500 ng/ml und ohne rückläufigen Trend, dann wird vorübergehend eine höhere Deferasirox-Dosierung von 40 mg/kg KG/d empfohlen (7).

Für eine bessere Verträglichkeit sollte der Eisenchelator möglichst abends 30 Minuten vor oder drei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (8,9). Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Anstieg des Serumkreatinins oder Hautausschlag sind meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Im Allgemeinen sind sie vorübergehend und bilden sich auch unter fortlaufender Behandlung zurück. Deferasirox ist in der Regel gut verträglich (7).


A: EPIC: Evaluation of Patients' Iron Chelation
 
Literaturhinweise:
(1) Gattermann N et al.: Hematologic responses with deferasirox therapy in transfusion-dependent myelodysplastic syndromes patients. Haematologica 2012; 97(9):1364-1371.
(2) de Swart L et al.: Transfusion-dependency is the most important prognostic factor for survival in 1000 newly diagnosed MDS patients with low- and intermediate-1 risk MDS in the european leukemiaNet MDS registry. Blood 2011; 118: Abstr.#2775.
(3) Lee JW et al.: Hematologic responses in patients with aplastic anemia treated with Deferasirox: A post-hoc analysis from the EPIC study. Blood 2011; 118: Abstr.#1344.
(4) Cilloni D et al.: High rate of erythroid response during iron chelation therapy in a cohort of 105 patients affected by hematologic malignancies with transfusional iron overload: An italian multicenter retrospective study. Blood 2011; 118: Abstr. #611.
(5) Cheson BD et al.: Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006; 108(2):419-425.
(6) Guariglia R et al.: Positive effects on hematopoiesis in patients with myelodysplastic syndrome receiving deferasirox as oral iron chelation therapy: a brief review. Leuk Res 2011; 35:566-570.
(7) Fachinformation Exjade® (Deferasirox), Dezember 2011.
(8) Nolte F et al.: Successful treatment of transfusional iron overload in MDS patients with deferasirox as indicated by liver MRI. A German multi-center trial. Leuk Res 2011; 35:139.
(9) Gattermann N and Rachmilewitz EA: Iron overload in MDS-pathophysiology, diagnosis, and complications. Ann Hematol 2011; 90(1):1-10.

Quelle: Pressemitteilung zum Novartis Oncology Satellitensymposium: „Kontroverse klinische Kasuistiken - Therapiemanagement bei Eisenüberladung“ bei der Jahrestagung der DÖSGHO, 19. Oktober 2012 in Stuttgart. Veranstalter: Novartis Pharma GmbH.
 
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