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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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01. Oktober 2013

EHA 2013: ZNS-Befall bei hämatologischen Erkrankungen - Intrathekale Therapie mit liposomalem Cytarabin optimiert Therapiekonzepte

Das Auftreten einer Meningeosis neoplastica bei Lymphomen und Leukämien ist sowohl bei Primärdiagnose als auch im Rezidiv mit einer schlechten Prognose und einem wesentlich eingeschränkten Behandlungsergebnis der Grunderkrankung verbunden. Insbesondere bei Hochrisikopatienten spielen auch prophylaktische Erwägungen eine Rolle. Prof. Dieter Hoelzer, Tübingen, betonte bei einem Symposium beim EHA, dass intrathekal verabreichtes liposomales Cytarabin (DepoCyte®) aufgrund seiner optimalen Verteilung im lumbar-ventrikulären System eine wichtige Behandlungsoption darstellt.

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Therapeutische Strategien bei ZNS-Befall bei ALL

Die ALL ist durch die unkontrollierte Proliferation früher lymphatischer Vorläuferzellen im Knochenmark charakterisiert, deren Ausreifung auf einer bestimmten Differenzierungsebene blockiert ist. Obwohl diese Erkrankung eine der häufigsten kindlichen Hämoplasien ist (1), verzeichnet die ALL einen deutlichen Anstieg bei Patienten >50 Jahren und erreicht einen zweiten Häufigkeitsgipfel im Alter über 80 Jahren (2,3/100.000) (2).

"Zu den essentiellen Teilen der Behandlung einer ALL gehören die Therapie der initialen ZNS-Beteiligung, des ZNS-Rezidivs und die prophylaktische Behandlung des ZNS", sagte Hoelzer. "Das Ansprechen auf eine Induktionstherapie hängt einerseits vom Vorhandensein einer ZNS-Beteiligung, andererseits auch vom Subtyp ab. Dabei weisen vor allem Patienten mit B-Zell-ALL bei ZNS-Befall eine niedrigere Rate an komplettem Ansprechen auf als Patienten ohne ZNS-Beteiligung." Alle Untersuchungen zeigten, dass in jeder Subgruppe bei ZNS-Befall ein höheres Risiko für einen frühen Tod vorlag als ohne ZNS-Beteiligung. In der Analyse der Studien der German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL) sowie anderen Untersuchungen zeigte sich, dass Patienten, die ein ZNS-Rezidiv bekommen, nur ein Fünfjahres-Überleben von etwa 4% aufweisen (3).

Liposomales Cytarabin mit guter antileukämischer Aktivität bei ALL

Es besteht daher dringender Bedarf für eine ZNS-gerichtete prophylaktische Therapie mit so wenig kumulativer Toxizität wie möglich. Eine häufige Nebenwirkung aller intrathekalen Therapien des ZNS-Befalls ist die Arachnoiditis mit Fieber, Kopfschmerzen, Mattigkeit, Übelkeit, Schwindel und Liquor-Pleozytose. Daher sollte eine intrathekale Therapie unabhängig von der Substanz immer in Kombination mit Dexamethason verabreicht werden, um das eventuelle Auftreten dieser unerwünschten Wirkung so weit wie möglich zu minimieren. Mit liposomalem Cytarabin steht ein Medikament zur Verfügung, das durch die auf 141 Stunden verlängerte Halbwertszeit eine längere zytotoxische Aktivität mit besserer Verteilung im gesamten lumbalen und ventrikulären System besitzt. Die nur einmal alle zwei Wochen notwendige Applikation verringert meningeale Nebenwirkungen und hat weniger kumulative Toxizität, erläuterte Dr. Nicola Gökbuget, Frankfurt/Main. Gegenüber freiem Cytarabin zeigte liposomales Cytarabin bei Patienten mit lymphomatöser Meningitis eine signifikant (p<0,006) höhere Ansprechrate von 71% im Vergleich zu 15% (4). Basierend auf diesen Ergebnissen initiierte die European Working Group for Adult ALL (EWALL) eine prospektive Studie bei Erwachsenen mit ALL oder Burkitt-Lymphomen bei isoliertem oder kombiniertem ZNS-Rezidiv (5). Von den 19 auswertbaren Patienten (median 53 Jahre alt) erreichten 74% eine komplette zytologische Remission nach zwei Zyklen liposomalem Cytarabin. Die Rate betrug sogar 86% bei den Patienten mit ALL. Die häufigste Nebenwirkung waren Kopfschmerzen. "Liposomales Cytarabin hat in dieser Studie eine exzellente antileukämische Aktivität gezeigt", so Gökbuget weiter.

ZNS-Prophylaxe auch für ältere Patienten

"Es ist wesentlich, von Anfang an eine ZNS-Prophylaxe durchzuführen", betonte die Frankfurter ALL-Spezialistin. Obwohl viele ALL-Patienten älter als 65 Jahre sind, waren diese in Studien bisher oft unterrepräsentiert. Seit 2003 werden jedoch auch ältere Patienten in die gesamteuropäische Studie der GMALL aufgenommen, berichtete Gökbuget. Erste Ergebnisse bei 37 Patienten über 65 Jahren, die mit liposomalem Cytarabin in einer Dosis von 50 mg in Kombination mit Dexamethason (zweimal täglich 4 mg, Tag 1-5) prophylaktisch behandelt wurden, zeigten eine komplette Remission (CR) bei 89% der Patienten. Darüber hinaus konnte die Frühmortalität von 18 auf 0% reduziert werden und kein Patient entwickelte eine ZNS-Manifestation (6). Die Lebensqualität verbesserte sich ebenfalls durch die liposomale Formulierung, schwere Nebenwirkungen blieben aus. Über die Hälfte der Patienten überlebte die wichtige 2-Jahres-Marke. "Aufgrund dieser äußerst ermutigenden Ergebnisse sollte diese Substanz zukünftig auch bei älteren Patienten von Anfang an in die Therapie integriert werden", forderte die Hämatologin. Das künftige Management von alten ALL-Patienten sollte aber nicht nur eine solche geeignete ZNS-Prophylaxe beinhalten, sondern sollte laut Gökbuget auch alte "fitte" sowie alte "unfitte" Patienten unterscheiden, um zukünftig bessere Ergebnisse zu erzielen (7). Sie ergänzte, dass bei allen ALL-Patienten die minimale Resterkrankung (MRD) zu jedem Zeitpunkt unter und nach Therapie ein hochsignifikanter Prognosefaktor sei. Anhand des Vorliegens einer MRD sollte eine risikoadaptierte ZNS-Prophylaxe durchgeführt werden. Die Umsetzbarkeit dieser Prinzipien wird derzeit in mehreren Studien der GMALL geprüft.

Häufiger ZNS-Befall bei aggressiven Lymphomen

Nicht nur bei Leukämien sondern auch bei aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) spielt der ZNS-Befall für den Krankheitsverlauf eine oft entscheidende Rolle. "Der ZNS-Befall bei aggressiven Lymphomen stellt eine schwere klinische Komplikation dar, die die Prognose erheblich einschränkt", führte Professor Magnus Björkholm, Stockholm, Schweden aus. Ein Teil der ZNS-Lymphome tritt primär auf, jedoch kann es auch zu einem sekundären Befall der Meningen, des Rückenmarks und des Gehirns kommen, da hochmaligne NHL in der Regel laut Björkholm rasch fortschreiten und schon in frühen Krankheitsstadien Lymphomzellen im Organismus ausstreuen. Eine eigene Untersuchung von Björkholms Arbeitsgruppe an der Karolinska Universität in Stockholm zeigte bei älteren Patienten (<60 Jahre) mit aggressiven Lymphomen, dass es bei 6,5% der 444 Patienten trotz chemotherapeutischer Behandlung innerhalb von 115 Monaten zu einer ZNS-Absiedlung kam (8). Seit Jahren wird daran gearbeitet, Faktoren herauszufiltern, auf deren Basis das Risiko eines ZNS-Befalls besser abgeschätzt werden kann. Eine Studie der Deutschen Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) wies nach, dass Patienten mit einem erhöhten LDH-Spiegel (Laktatdehydrogenase), B-Symptomen und mehr als einem extranodalen Befund ein erhöhtes Risiko aufweisen (9). "Trotz aller Anstrengungen ist die Prognose dieser Patienten immer noch sehr schlecht und prophylaktische Schemata zum Schutz vor einem ZNS-Befall werden noch nicht ausreichend durchgeführt", bemängelte der schwedische Hämatologe.

Frühe Diagnosestellung unter Nutzung der Durchflusszytometrie

Jedoch gibt es mehrere Ansätze in dieser Richtung, ergänzte Prof. Michele Spina, Aviano, Italien. Wie dringend notwendig Präventionsmaßnahmen sind, belegte eindrücklich die Untersuchung von Bernstein et al. (10): Nach einem ZNS-Rezidiv überlebten die Patienten mit einem aggressiven NHL median nur 2,2 Monate. Wesentlich sei es außerdem, so Spina weiter, die Patienten mit leptomeningealem Befall so früh wie möglich zu diagnostizieren. Die frühe Diagnose erlaubt laut des italienischen Experten eine rasche Behandlung, was den weiteren Krankheitsverlauf nachhaltig beeinflussen kann. So sind eine frühe Diagnose und Behandlung der ZNS-Beteiligung mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben assoziiert, ergänzte Spina. Schon länger werden konventionelle Zytologien zur Diagnosestellung eingesetzt. Diese weisen zwar eine hohe Spezifität auf, aber die Sensitivität ist mit einer Rate an falsch-negativen Ergebnissen zwischen 20 und 60% stark limitiert. Mit der Durchflusszytometrie (Flow Cytometry, FCM) eröffnen sich neue Möglichkeiten, die Sensitivität im Vergleich zu einer konventionellen zytologischen Analyse zu erhöhen und potentielle Risikopatienten zu identifizieren (11). Diese erhöhte Sensitivität konnte in einer Studie bei 174 Patienten mit aggressiven Lymphomen belegt werden: Während durch die FCM bei 10% der Patienten ein ZNS-Befall bereits zum Diagnosezeitpunkt nachgewiesen werden konnte, gelang dies mit der konventionellen Zytologie nur bei 4% (12). Spina führte weiter fort: "Das Vorliegen durch FCM ermittelter positiver leptomeningealer Zellen hat in dieser Untersuchung einen signifikant höheren Einfluss auf die Entwicklung von ZNS-Rezidiven und ein schlechteres Outcome." Gestützt wird diese Erkenntnis durch die Daten einer großen retrospektiven Analyse, die 326 Patienten mit einem DLBCL (75%) oder einem Burkitt-Lymphom (25%) einschloss (13). Das Vorliegen positiver Zellen (CNS+) hatte ein signifikant niedrigeres Überleben zur Folge (p=0,0002). Gleichzeitig kam es signifikant häufiger zu einem ZNS-Relapse.

ZNS-gerichtete Therapie mit liposomalem Cytarabin

Um die Prognose dieser Patienten zu verbessern, sei es wesentlich, therapeutische Ansätze zu überprüfen, die sich gegen diese leptomeningeale Aussaat richten. Dabei, so Spina, böte sich eine direkt ZNS-gerichtete Therapie mit Substanzen an, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Des Weiteren sollte jedoch eine Balance zwischen Effektivität und Tolerabilität gefunden werden, um die ohnehin stark belasteten Patienten nicht durch unerwünschte Nebenwirkungen weiter zu beanspruchen, so Spina weiter. In diesem Zusammenhang bietet sich intrathekales liposomales Cytarabin an, welches in Studien nicht nur eine gute Effektivität bei dieser Problematik gezeigt hat, sondern zudem nur alle zwei Wochen gegeben werden muss, betonte der Experte. Eine retrospektive Falluntersuchung mit liposomalem Cytarabin kommt zu dem Schluss, dass diese Substanz im Allgemeinen gut vertragen wird und behandlungsbezogene neurologische Komplikationen selten sind (14). Aus eigener Praxis berichtet Spina, dass prophylaktisch verabreichtes liposomales Cytarabin sicher zu applizieren ist (15). Bei 57% der Patienten traten in dieser Untersuchung keinerlei Nebenwirkungen auf. Bei 40% der Patienten kam es zu Kopfschmerzen, die sich durch entsprechende Medikamente besserten. Da durch die lumbale Verabreichung ein therapeutisch wirksamer Spiegel im Liquorraum aufrecht erhalten wird, ist nur eine intrathekale Injektion innerhalb von zwei Wochen nötig anstatt wie bei Methotrexat (MTX) oder nicht liposomalen Formulierungen zwei- bis dreimal die Woche. Dies bedeutete für die Patienten einen deutlichen Zugewinn an Lebensqualität. Darüber hinaus kommt es zu einem verringerten Risiko an durch die Applikation hervorgerufenen Infektionen, so Spina weiter. Um eventuelle unerwünschte Wirkungen zu minimieren, sollte zusätzlich Dexamethason verabreicht und das liposomale Cytarabin erst eine Woche nach der systemischen Chemotherapie gegeben werden. Spina berichtete anhand eigener Erfahrung, dass sich durch diese Vorgehensweise insbesondere Arachnoiditis weitestgehend vermeiden lässt. "Es gibt eine deutliche Rationale für die Behandlung mit DepoCyte® und auf diese sollten wir nicht verzichten", sagte der italienische Experte abschließend.

Therapieoptimierung bei ZNS-Rezidiven aggressiver B-Zell-Lymphome

Liposomales Cytarabin wird momentan auch in weiteren innovativen Therapiekonzepten überprüft. Einen solchen neuen Ansatz bei ZNS-Rezidiven bei DLBCL-Patienten stellte PD Dr. Agnieszka Korfel, Berlin, vor: "Bisher überlebten die Patienten nicht viel länger als ein halbes Jahr." Bei hochmalignen Lymphomen sind aber durch geeignete Behandlungen selbst bei fortgeschrittener Erkrankung prinzipiell längere Überlebenszeiten oder sogar Heilungen möglich, insbesondere wenn Hochdosistherapien eingesetzt werden und das ZNS-Rezidiv auf die Behandlung anspricht, erläuterte die Berliner Hämatologin. Da es keine Standardtherapie gibt, erprobten die Berliner Mediziner ein neues Schema im Rahmen einer Phase-II-Studie (16). Das Protokoll schloss neben einer systemischen Induktionschemotherapie bereits von Anfang an die intrathekale Gabe von liposomalem Cytarabin ein. Bei Patienten, die auf diese Therapie mit mindestens einer Stabilisierung der Erkrankung ansprachen, wurde anschließend eine systemische Hochdosistherapie plus intrathekale Gabe von liposomalem Cytarabin, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (HD-ASCT) durchgeführt. In die gerade publizierte Studie wurden insgesamt 30 immunkompetente Patienten mit einem medianen Alter von 58 Jahren aufgenommen. Drei Patienten hatte ein T-Zell-Lymphom, 26 ein DLBCL und ein Patient ein transformiertes BNHL. Die mediane Zeit von der Primärtherapie bis zum ZNS-Relapse betrug 8,6 Monate, wobei bei 24 Betroffenen eine intrazerebrale und bei 13 Patienten eine meningeale Beteiligung auftrat. 6 Patienten hatten zudem ein systemisches Rezidiv. Die Mehrzahl der Patienten hatte vorher eine CHOP-R-Therapie erhalten. Bereits die Induktionstherapie erbrachte einen hohen Benefit für dieses schwierig zu behandelnde Patientenkollektiv: Bei 70% aller Patienten sprach das ZNS-Rezidiv auf die Therapie an. Von den 24 Patienten, die im Anschluss mit HD-ASCT behandelt worden waren, sprachen 17 auf die Therapie an (CR: 15/ PR: 2). Nur bei 7 Patienten kam es zur Progression. Nach einem Follow-up von 21 Monaten betrug das 2-Jahres-Gesamtüberleben 68% nach HD-ASCT. Die Therapie erwies sich ebenfalls als gut tolerabel, nach 36 Monaten sind keine weiteren Langzeittoxizitäten verzeichnet worden. "Es handelt sich hier um ein hochaktives Protokoll, welches erstmals prospektiv zeigt, dass ein potenziell kurativer Ansatz auch bei solch schwierigen Patienten möglich ist. Auf der Grundlage dieser Daten wird eine größere Studie gestartet", sagte Korfel.

Neuer Ansatz mit liposomalem Cytarabin bei primären ZNS-Lymphomen

Über einen ähnlich innovativen Ansatz wie die Berliner Kollegen berichtete Professor Franck Morschhauser, Lyon, Frankreich. Die französische Lymphoma Study Association (LYSA) überprüfte neue Therapieoptionen bei primären ZNS-Lymphomen (PZNSL). "Solche Lymphome sind zwar relativ selten, jedoch ist die Prognose bei diesen Tumoren ausgesprochen schlecht. Daher sollte unbedingt nach neuen Wegen gesucht werden, diesen Patienten zu helfen", betonte der französische Hämatologe. Im Rahmen der "LNHCP93-Studie" wurde bei Patienten mit einem Burkitt-Lymphom eine intensive Hochdosis-Chemotherapie aus Methotrexat und Cytarabin (C5R Protokoll) gefolgt von einer Strahlentherapie eingesetzt (17). Immerhin 31% der Patienten überlebten fünf Jahre progressionsfrei. Jedoch stand diesem Erfolg eine Todesrate von 9% gegenüber, die bedingt war durch die starke Toxizität dieses Protokolls, führte Morschhauser aus. Daher wurde in den letzten Jahren intensiv an der Optimierung des Protokolls gearbeitet. "Besonders intrathekales liposomales Cytarabin schien uns eine attraktive Option, da die Substanz in Studien sowohl Methotrexat als auch freiem Cytarabin überlegen war und zudem nur alle 14 Tage gegeben werden muss", erläuterte der Experte.

In der aktuellen Studie wurde nun bei 53 PZNSL-Patienten das Therapieschema durch die Hinzunahme von Rituximab sowie liposomalem Cytarabin ergänzt (17). Alle Patienten erhielten zwei Zyklen Methotrexat, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (COPADEM) gefolgt von zwei Zyklen Methotrexat und Cytarabin alle 21 Tage. An Tag 1 wurde zusätzlich intravenös 375 mg/m2 Rituximab und an Tag 3 50 mg liposomales Cytarabin intrathekal verabreicht. Nach dieser Immunochemotherapie war eine Bestrahlung geplant. Letztendlich konnten laut Morschhauser 45 Patienten alle vier geplanten Zyklen erhalten. 75,6% dieser Patienten erreichten den primären Endpunkt, eine komplette Response (CR/CRu). "Dies ist die höchste Ansprechrate im Vergleich zu vorhergehenden Studien", so Morschhauser. Nur bei 3 Patienten kam es zur Progression. Das 2-Jahres-progressionsfreie Überleben betrug 67% und das 2-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 82%. Es traten im Vergleich zum bisherigen Studienprotokoll keine zusätzlichen Toxizitäten auf. Ebenfalls wurden keine neurokognitiven Beeinträchtigungen beobachtet.
"Diese Ergebnisse sind ermutigend", unterstrich Morschhauser. "Wir sollten dieses Behandlungsschema in weiteren, größeren Studien bestätigen." Zukünftige Therapieregime bei primären ZNS-Tumoren sollten seiner Meinung nach sowohl das Potenzial von Rituximab als auch die Effektivität von liposomalem Cytarabin nutzen.

Bettina Reich, Hamburg

Literaturhinweise:
(1) Bartram C, Schrauder A, Köhler R, et al. Akute lymphoblastische Leukämie bei Kindern: Therapiesteuerung durch den Nachweis von MRD (minimal residual disease) Dtsch Arztebl Int 2012; 109(40): 652-8
(2) Häufigkeit von Leukämien bei Erwachsenen in Deutschland unter http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/aerzte/epidemiologie/leukaemiehaeufigkeit/index_ger.html
(3) Sancho JM, Ribera JM, Oriol A, et al. Central nervous system recurrence in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: frequency and prognosis in 467 patients without cranial irradiation for prophylaxis. Cancer. 2006;106(12):2540-6
(4) Glantz MJ, LaFollette S, Jaeckle KA, et al. Randomized trial of a slow-release versus a standard formulation of cytarabine for the intrathecal treatment of lymphomatous meningitis. J Clin Oncol 1999;17(10):3110-6
(5) Gökbuget N, Hartog CM, Bassan R, et al. Liposomal cytarabine is effective and tolerable in the treatment of central nervous system relapse of acute lymphoblastic leukemia and very aggressive lymphoma. Haematologica 2011 Feb;96(2):238-44
(6) Gökbuget N. Acute lymphoblastic leukemia in older patients. Hematology Education (Education Programme for the 16th Congress of the EHA). 20-26, 2011
(7) Goekbuget N. How I treat older patients with ALL. Blood 2013; published ahead of print May 14, 2013, doi:10.1182
(8) Björkholm M, Hagberg H, Holte H. Central nervous system occurrence in elderly patients with aggressive lymphoma and a longterm follow-up. Ann Oncol 2007 Jun;18(6):1085-9
(9) Schmitz N et al. EHA 2012, Abstract 735
(10) Bernstein SH, Unger JM, LeBlanc M, et al. (2009) Natural history of CNS relapse in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: A 20 year follow up analysis of SWOG 8516 - The Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 27:114-119
(11) Bromberg J., Breems DA, Kraan J et al. CSF flow cytometry greatly improves diagnostic accuracy in CNS hematologic malignancies. Neurology 2007;  68 (20): 1674-1679
(12) Benevolo G, Stacchini A, Spina M, et al. Final results of a multicenter trial addressing role of CSF flow cytometric analysis in NHL patients at high risk for CNS dissemination. Blood 2012;120(16):3222-8
(13) Wyndham W. et al. JCO, submitted 2013
(14) Chamberlain MC. Neurotoxicity of intra-CSF liposomal cytarabine (DepoCyt) administered for the treatment of leptomeningeal metastases: a retrospective case series. J Neurooncol 2012;109(1):143-8
(15) Spina M, Chimienti E, Martellotta F, et al. Phase 2 study of intrathecal, long-acting liposomal cytarabine in the prophylaxis of lymphomatous meningitis in human immunodeficiency virus-related non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2010 Mar 15;116(6):1495-501. doi: 10.1002/cncr.24922
(16) Korfel A, Elter T, Thiel E, et al. Phase II study of central nervous system (CNS)-directed chemotherapy including high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation for CNS relapse of aggressive lymphomas. Haematologica. 2013;98(3):364-70
(17) Ghesquieres H. A multicentric prospective phase 2 study of intravenous rituximab and intrathecal liposomal cytarabine in combination with C5R protocol followed by brain radiotherapy for immunocompetent patients with primary CNS lymphoma: A Lymphoma Study Association (LYSA) trial. ASH 2012; Abstract 796

Quelle: Symposium der Mundipharma International Limited "Balancing the efficacy and toxicity of therapeutic approaches in managing CNS disease?" anlässlich des 18. Jährlichen Kongresses der European Hematology Association (EHA) vom 13. bis 17. Juni 2013 in Stockholm/Schweden
 
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