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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
14. Dezember 2008

Strategien in der Therapie Gastrointestinaler Stromatumoren (GIST)

Nach dem kürzlich in einem Übersichtsartikel von Joensuu et al. publizierten Risikoscore zur Einschätzung der Malignität Gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) zählen neben Größe und mitotischer Aktivität zu den neue Hochrisiko-Kriterien auch die Tumorruptur. Außerdem wird allen kleinen Tumoren mit hoher mitotischer Aktivität und mittleren Tumoren, die nicht im Magen lokalisiert sind, ein hohes malignes Potenzial bescheinigt. Damit fallen mehr als die Hälfte aller GIST-Patienten in die Hochrisikogruppe, für die eine adjuvante Therapie mit Imatinib nach Tumorresektion in Betracht kommt, betonte PD Dr. Reichardt, Berlin, während eines GIST-Expertentreffens in Göttingen.
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Gastrointestinale Stromatumoren können im gesamten Gastrointestinaltrakt, aber auch an anderen Lokalisationen des Abdomens oder Retroperitoneums auftreten. Kriterien zur Einschätzung der Malignität sind nach dem Fletcher-Score die Größe und die mitotische Aktivität des Tumores. Die neue Klassifikation der AFIP (Armed Force Institut of Pathology) schließt die Tumorlokalisation als neues Kriterium ein, da selbst kleine, im Dünndarm lokalisierte GIST ein wesentlich höheres Rezidivrisiko bergen als beispielsweise Tumoren im Magen. Ein kleiner mitotisch aktiver Tumor im Dünndarm beispielsweise hat ein Rezidivrisiko von über 70%, so Reichardt. Doch auch die Ruptur eines kleinen Tumors birgt ein hohes Risiko und ist dem metastasierten Stadium gleichzusetzen, sagte Reichardt.
Das Rückfallrisiko von GIST-Patienten ist insgesamt hoch. Die Studie ACOSOGZ9001 belegt, dass eine Therapie mit Imatinib das Rückfallrisiko signifikant reduziert. Allein im ersten Jahr lebten in der Imatinib-Gruppe 97% der Patienten rückfallfrei vs. 83% in der Plazbogruppe (p<0,001). Nach 2 Jahren lebten noch 90% vs. 71% ohne Rezidiv.
Die Europäische Arzneimittelagentur EMEA hat vor kurzem das von Novartis eingereichte Zulassungsdossier für die adjuvante Therapie Kit-positiver gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) mit Imatinib angenommen. Um die Zeit bis zur Zulassung abzudecken, wird Novartis in Deutschland ein umfangreiches Expanded Access Programm durchführen. In die Expanded Access Studie RELAX können Patienten mit intermediärem oder hohem Risiko nach einer kompletten Makro-resektion aufgenommen werden. Studienkoordinator ist PD Dr. Peter Reichardt.

Zweitlinientherapie mit Sunitinib
In ihren aktualisierten Leitlinien empfehlen die European Society of Medical Oncology (ESMO) und das National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenen (GIST) einzusetzen, die gegen Imatinib resistent sind oder Imatinib nicht vertragen. Grundlage für diese Empfehlung zur Zweitlinientherapie von Sunitinib nach Imatinib-Versagen oder -Unverträglichkeit ist die nachträgliche Überlebensanalyse aus der Zulassungsstudie, die bereits in der Zwischenanalyse eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression im Vergleich zu Plazebo zeigte (27,3 vs. 6,4 Wochen; p<0,0001), erläuterte Prof. G. Ramadori vom Zentrum für Innere Medizin in Göttingen. Wegen der Überlegenheit von Sunitinib wurde die Phase-III-Studie vorzeitig entblindet und den Patienten des Plazeboarms die aktive Therapie angeboten. 84% der Plazebopatienten wechselten in den Sunitinib-Arm. Damit verzerrte das Cross-over die Analyse des Gesamtüberlebens. Die RPSFT-Analyse (Rank-Preserving Structural Failure Time), welche diesen Bias ausklammert, ergab einen signifikanten Überlebensvorteil zugunsten von Sunitinib. Patienten im Sunitinib-Arm zeigten ein medianes Gesamtüberleben von 73,9 Wochen im Gegensatz zu 35,7 Wochen unter Plazebo (p<0,001).
Eine Treatment Use Studie mit über 1000 GIST-Patienten, die Reichard et al. auf dem ASCO 2008 vorgestellt hatten (#10548), bestätigt die Daten der Zulassungsstudie. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 41 Wochen, das Gesamtüberleben im Median 75 Wochen. Als mögliche prognostische Faktoren stellten sich in einer Subgruppenanalyse Alter, Performance-Status und vorherige Imatinib-Dosis heraus.

Erste Daten zur Drittlinientherapie mit Nilotinib
Dr. Michael Montemurro, Chef de Clinique, Centre Pluridisciplinaire d’Oncologie, Lausanne, stellte das Up-date einer retrospektiven Analyse mit Nilotinib bei GIST-Patienten in der Drittlinientherapie nach Imatinib- und Sunitinib-Behandlung vor, die er auf dem ASCO 2008 erstmals präsentiert hatte. Dabei handelt sich um die größte veröffentlichte Serie zum Einsatz von Nilotinib weltweit, betonte Montemurro. Insgesamt wurden 46 Patienten und damit mindestens ein Drittel der in Europa im Rahmen des Compassionate-Use-Programms behandelten Patienten analysiert, für 24 Patienten liegen auch Mutationsanalysen vor. Das Follow up beträgt 176 Tage. 45% der Patienten hatten einen Clinical Benefit (8% partielle Remissionen, 37% Stabilisation der Erkrankung). 24 Patienten (55%) wurden länger als 2 Monate bis zum Progress behandelt, 16 Patienten (33%) länger als 4 Monate. Dies, so Montemurro, ist bemerkenswert, da das mediane progressionsfreie Überleben nach Imatinib-Versagen unter Plazebo wenig länger als 6 Wochen beträgt. Das geschätzte mediane Gesamtüberleben beträgt 263 Tage. Die Therapie mit Nilotinib bezeichnete Montemurro als gut verträglich, nur 6 Patienten (12%) beendeten die Therapie aufgrund von Toxizität.

as

Quelle: GIST-Treffen, Göttingen, 8.11.2008


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