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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
17. Dezember 2010

Strahlentherapie bei Hirntumoren im Kindesalter

R.D. Kortmann, B. Timmermann, K. Dieckmann, F. Pohl, S. Klagges, A. Klein, Klink und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum Leipzig AöR.
Hirntumoren im Kindesalter repräsentieren etwa 20% aller pädiatrischen malignen Neoplasien. Das seltene Vorkommen und die hohen Anforderungen an die ärztliche Expertise bei der Steuerung der Therapie und ihrer Nebenwirkungen auf hohem Niveau haben dazu geführt, dass heute über 90% der Kinder innerhalb von nationalen und internationalen Studien behandelt werden, um eine ständige Verbesserung der Resultate zu erreichen. Durch Fortschritte und Optimierung in den neurochirurgischen Operationsverfahren ist es in den letzten Jahren zunehmend möglich geworden, intrakranielle Tumoren makroskopisch vollständig zu entfernen. An den operativen Eingriff schließt sich bei den malignen Hirntumoren fast immer die Strahlentherapie an, die als wichtigste adjuvante Behandlung hilft, die Prognose entscheidend zu verbessern. Gegenüber dem ausgereiften Zustand des zentralen Nervensystems im Erwachsenenalter ist bei den zerebralen Neoplasien im Kindesalter die vulnerable Wachstumsphase des Gehirns insbesondere in den ersten Lebensjahren zu beachten. Die gegenwärtigen Therapiekonzepte sind daher darauf ausgerichtet, mit Hilfe optimierter Behandlungsverfahren eine höhere lokale Tumorkontrolle zu erzielen und durch maximale Schonung des reifenden Gehirngewebes Spätfolgen zu vermeiden.
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Bestrahlungstechniken

Entsprechend der Ausbreitungscharakteristik der einzelnen Tumoren werden drei grundsätzliche Zielvolumenkonzepte realisiert:

1. Lokalbehandlung (erweiterte Tumorregion)
- niedrig- und hochmaligne Gliome
- Optikusgliom
- Kraniopharyngeom
- Ependymom (nicht liquorgen metastasiert)

2. Ganzhirnbestrahlung
- Maligne Systemerkrankungen (lymphoplastische Leukämien, Metastasen)

3. Behandlung des gesamten Liquorraums (Neuroachse)
- Medulloblastom (teilweise lokale Radiotherapie, (RT))
- Pinealistumoren (Keimzelltumoren, Pinealoblastom) (teilweise lokale RT)
- stPNET
- Ependymom (liquorgen metastasiert)
- ATRT
- Choroid Plexus Karzinome

Bestrahlung der Tumorregion (3-D konformale Bestrahlung/Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT))

Die Behandlung konzentriert sich auf das Tumorbett einschließlich eines Sicherheitssaumes mit möglichem subklinischen Befall. Zur Optimierung der Bestrahlung werden individuell computergestützte Bestrahlungspläne angefertigt, um möglichst viel umgebendes Gewebe zu schonen (Abb. 1). Das Prinzip der Lokalbestrahlung wird zunehmend durch 3-D stereotaktische Bestrahlungstechniken ergänzt, die unter Verwendung rigider Maskensysteme eine Präzision von 1 mm erreichen (Abb. 2a/b). Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie ist eine Weiterentwicklung der 3-D konformalen Radiotherapie und basiert ebenso auf computertomographisch gewonnenen Daten. Neben der Bestrahlungsmöglichkeit aus allen 3 Raumebenen wird zusätzlich die Intensität der Strahlung innerhalb des Therapiefeldes variiert und den Notwendigkeiten der Tumorgröße, der Tumorform und der Tiefe des Tumors innerhalb des Körpers angepasst.

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Abb. 1: Bestrahlung der Tumorregion in 3-D konformaler Bestrahlungstechnik bei Hirnstammgliom. Maskenfixierung. Bestrahlung am Linearbeschleuniger.

Moderne bildgebende Verfahren (wie IMRT oder auch PET) werden zunehmend beim Planungsprozess durch Bildüberlagerung berücksichtigt und erlauben eine genauere Erfassung des Zielgebietes mit gleichzeitiger besserer Schonung benachbarten, gesunden Hirngewebes.

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Abb. 2a: 3-D konformale Bestrahlungstechnik beim Kraniopharyngeom. Bestrahlungsplan mit 3-D Darstellung der Dosisverteilung.

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Abb. 2b: Darstellung der einstrahlenden Therapiefelder mit individueller Feldkonfiguration.

Strahlenbehandlung der Neuroachse (Liquorraum)

Die homogene Bestrahlung setzt eine korrekte Erfassung der betreffenden, anatomischen Regionen voraus und erfordert von dem Strahlentherapeuten eine hohe Präzision der Bestrahlungstechnik. Mehrere Bestrahlungsfelder sind wegen der Größe und Konfiguration des Zielgebietes notwendig und müssen korrekt aneinander angeschlossen werden, um Lücken oder Überschneidungen zu vermeiden. In den letzten Jahren haben sich zunehmend Computer-gestützte Bestrahlungsplanungen durchgesetzt. Analysen zu Folge konnte der Einfluss der Qualität der Strahlentherapie auf das Gesamtergebnis der Therapie, d.h. auf die Heilungschance, nachgewiesen werden [1-4]. In der Studie HIT-91 konnte durch die Implementierung fester Richtlinien zur Durchführung der Strahlentherapie und ihrer Kontrolle anhand von Dokumentationsbögen eine hohe Therapiequalität flächendeckend in Deutschland und Österreich erreicht werden [2]. Beim Medulloblastom ist die Verbesserung der Überlebenszeiten maßgeblich auf das hohe Qualitätsniveau zurückzuführen [5, 6] (Tabelle 1).

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Tab. 1: Der Einfluss der Qualität der Strahlenbehandlung auf das therapeutische Ergebnis beim Medulloblastom.
RT=Radiotherapie, OS=Gesamtüberleben, PFS=Progressionsfreies Überleben

Protonentherapie

Bei der Protonentherapie besteht die wirksame Bestrahlung aus Wasserstoffionen und ist eine anerkannte, etablierte Therapieform. Bei der Schwerionentherapie hingegen arbeitet man mit Kohlenstoffionen oder anderen verschiedenen schweren Teilchen. Aktuell unterliegen solche Schwerionen der wissenschaftlichen Forschung und sind nur für wenige Erkrankungen erprobt. Beide Therapieformen mit geladenen Teilchen (Partikeltherapie) zeichnen sich im Vergleich zu herkömmlicher Photonenbestrahlung (=elektromagnetische Strahlung) dadurch aus, dass sie ihre maximale Energie, d.h. wirksame Dosis, erst in der Tiefe entwickeln, wobei die Tiefe mittels geeigneter Energiewahl jeweils präzise angesteuert werden kann. Diese physikalischen Eigenschaften erlauben also eine exakte Dosisabgabe in einer bestimmten Körpertiefe. Im Bereich des Strahlungseintrittes und -austrittes entsteht deutlich weniger Dosis im Vergleich zur Photonentherapie. Im Wesentlichen ergibt sich eine gleichmäßige Dosisverteilung im Zielgebiet bei einer im Vergleich zur Photonenstrahlung deutlichen Dosisabsenkung im Normalgewebe. Erfahrungen liegen zur Protonentherapie in der Behandlung von Tumoren im Kindesalter vor, allerdings bisher nur in eingeschränktem Umfang. Die vorläufigen Erfahrungen bei Ependymomen, Medulloblastomen und niedriggradigen Gliomen sind jedoch vielversprechend [7-11].

Tumorspezifische Therapien

Medulloblastom

In der Therapie der strahlenempfindlichen Medulloblastome stellt die Radiatio des gesamten Liquorraumes die wesentlichste postoperative Therapiemaßnahme dar. Mit Hilfe optimierter Bestrahlungstechniken können heute mit der Kombination aus Operation und Bestrahlung 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 60 und 80% und nach 10 Jahren zwischen 40 und 60% erzielt werden [12]. Nach heutigem Therapiestandard wird nach einer vollständigen Tumorentfernung und fehlender Metastasierung (Standardrisikoprofil) eine Dosierung von 23,4 Gy, gefolgt von einer Aufsättigung der hinteren Schädelgrube bzw. Tumorregion bis 55 Gy empfohlen. Aktuell eröffnen hyperfraktionierte Konzepte v.a. bei metastatischer Erkrankung die Möglichkeit einer lokalen Dosiseskalation, um die bisher erreichten Ergebnisse weiter zu verbessern. Die hyperfraktionierte Bestrahlung besitzt das Potential, die biologische Wirksamkeit der Strahlenbehandlung gegenüber Tumorgewebe ohne das Risiko für Spätfolgen v.a. auf dem Gebiet neurokognitiver Leistungen und Hormonfunktionen zu steigern, sowie die Hemmung des Wachstums der Wirbelsäule zu erhöhen [12, 13].

Derzeit wird bei metastatischer Erkrankung ein intensiveres Strahlentherapiekonzept in Großbritannien, in der HIT-Studiengruppe und dem Instituto Nationali dei Tumori in Mailand prospektiv untersucht. In diesem Protokoll konnte eine hyperfraktioniert akzelerierte Strahlenbehandlung bei 33 Kindern ein 5-Jahres-progressionsfreies Überleben von 72% bei einer Gesamtüberlebensrate von 73% erreichen [14]. Innerhalb des HIT-2000-Protokolls wird derzeit eine hyperfraktionierte Strahlentherapie bis 40 Gy in Verbindung mit einer lokalen Dosiseskalation prospektiv untersucht. Vorläufige Ergebnisse scheinen bei korrekter und zeitgerechter Durchführung der Bestrahlung eine deutliche Verbesserung der Überlebenszeiten von 30% auf über 60% zu erreichen.

Supratentorieller PNET

Die stPNET sind mit ca. 2-3% aller Hirntumoren im Kindesalter sehr selten. Die Tumoren entsprechen morphologisch und immunhistochemisch den cerebellären PNETs (=Medulloblastom). Sie entstehen überwiegend in den Großhirnhemisphären oder der Pinealisregion (Pinealoblastom). Die Kinder sind etwas jünger und das lokale Wachstumsverhalten ist aggressiver als beim Medulloblastom. Ähnlich wie die Medulloblastome zeigen sie eine ausgeprägte Tendenz zur leptomeningealen Disseminierung. Die Therapie orientierte sich in der Regel an den Protokollen für das Medulloblastom. Dennoch lagen die Überlebensraten nach kombinierter Strahlen- und Chemotherapie niedriger. In der HIT-91-Studie konnte für Kinder ohne Metastasierung für die Medulloblastome eine 3-Jahres-rückfallfreie Überlebenszeit von 70% erreicht werden im Vergleich zu 42,3% für die stPNET [15]. Ausschlaggebend ist eine ausreichende Dosis im Bereich des Liquorraumes und der Tumorregion (3-Jahres-rückfallfreies Überleben: 49,3% nach protokollgerechter Dosierung versus 6,7% nach Unterdosierungen) [15].

Die Intensivierung der Lokaltherapie scheint mit einer verbesserten Tumorkontrolle verbunden zu sein [16, 17]. Dieses radiotherapeutische Konzept wird in der HIT-2000-Studie prospektiv untersucht.

Ependymome

Die Einführung der Strahlentherapie in die Behandlung der Ependymome konnte die Überlebensraten entscheidend verbessern. Basierend auf den Ergebnissen der HIT-91-Studie wurde innerhalb des HIT-2000-Protokolles auf die früher standardisiert angewandte Strahlenbehandlung des gesamten Liquorraumes verzichtet. Die Bestrahlung konzentriert sich auf das Tumorgebiet. Die Tumorkontrolle bei Ependymomen zeigt eine ausgeprägte Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Autoren berichten über eine Anhebung der Überlebenszeiten von 0% bis 20% auf 46% bis 87% nach Dosierungen von über 45 Gy [18]. In der Serie von St. Jude konnte bei 153 Kindern mit einer lokalen Dosis von 59,4 Gy ein 7-Jahres-progressionsfreies Überleben von 77,3% erreicht werden [19] (Tabelle 2). Wesentliche prognostische Faktoren waren Resektionsausmaß und Tumorgrading. Die hyperfraktionierte Bestrahlung mit lokaler Dosiseskalation scheint nach neueren Erfahrungen mit einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle verbunden zu sein [20]. Bei bekannter Dosis-Wirkungs-Beziehung wird derzeit im HIT-2000-Protokoll eine alleinige Strahlenbehandlung der Tumorregion mit einem hyperfraktionierten dosiseskalierenden Schema untersucht. Nach ersten Erfahrungen wird eine lokale Tumorkontrolle nach korrekt eingehaltener Dosierung von über 80% erreicht [21]. Es zeichnet sich ab, dass bisherige Strategien beim Vorliegen von sichtbarem Resttumor zum Zeitpunkt der Radiotherapie nicht ausreichend wirksam waren. Hier soll zukünftig die Bedeutung einer lokalen Dosissteigerung geprüft werden.

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Tab. 2: Überlebensraten bei Ependymomen WHO Gr. II und III.
RT=Radiotherapie, CTx=Chemotherapie, OS=Gesamtüberleben, PFS=progressionsfreies Überleben

Niedriggradige Astrozytome (WHO Grad I/II)

Nach totaler Exzision folgt gewöhnlich keine adjuvante Behandlung. Der positive Effekt der Bestrahlung auf Visus und Tumorkontrolle ist seit Jahrzehnten bekannt. Die 5- bis 10-Jahres-progressionsfreien Überlebensraten liegen in den meisten retrospektiven Analysen zwischen 70 und 90%. Es besteht derzeit Konsens, dass bei Kindern eine postoperative Strahlenbehandlung indiziert ist, wenn eine Tumorprogression im CT/MRT erkennbar ist oder klinische und neurologische Symptome zunehmen bzw. der Visusverlust droht [22, 23]. In der prospektiven internationalen kooperativen Studie (SIOP Low Grade Glioma) wurde bei Kindern ab dem 5. Lebensjahr mit progredientem Tumorwachstum eine Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion bis 54 Gy Zielvolumendosis durchgeführt. Nach einer Interimsanalyse bei 96 Patienten konnte eine Ansprechrate von 93,3% erreicht werden. Die progressionsfreien und Gesamt-Überlebensraten lagen bei 87,1% bzw. 95,7% in einem Nachbeobachtungszeitraum von median 19,4 Monaten, so dass die Bestrahlung innerhalb dieses Behandlungsansatzes als effektiv gelten muss [18]. In den letzten Jahren hat sich an einzelnen Einrichtungen mit bisher nur wenigen Patienten die 3-D konformale Bestrahlung durchgesetzt und sehr gute Ergebnisse erreicht (Tabelle 3). Durch eine engere Anpassung der Bestrahlungsfelder an das Tumorgebiet und eine Verkleinerung der Sicherheitssäume wird eine bessere Schonung von Normalgewebe erreicht und damit eine Senkung des Nebenwirkungsrisikos erwartet. In der Folgestudie HIT LGG 2005 wurde eine 3-D-konformale Bestrahlung der Tumorregion eingeführt. Vorläufige Analysen zeigen ein zufriedenstellendes Ergebnis [21].

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Tab. 2: Überlebensraten bei Ependymomen WHO Gr. II und III.
RT=Radiotherapie, CTx=Chemotherapie, OS=Gesamtüberleben, PFS=progressionsfreies Überleben

Brachytherapie

In interdisziplinär darauf spezialisierten Zentren ist in ausgewählten Fällen (Tumoren mit beschränkter Größe und an bestimmten Lokalisationen) die Brachytherapie eine Behandlungsalternative. In der Untersuchungsserie von Kreth et al. wurden 124 „junge“ Patienten mit niedrig malignen Gliomen mit einer Jod-125-Implantation (permanent oder temporär) therapiert [24, 25]. Das Gesamtüberleben betrug 90% für 70 Jugendliche mit pilozytärem Astrozytom und 84% für WHO Grad II Tumoren und entspricht in etwa den Ergebnissen, die auch nach externer, fraktionierter Therapie erreicht werden können.

Hochmalignes Astrozytom/Glioblastom (WHO Grad III/IV)

Die Therapiekonzepte für hemisphärische Tumoren orientieren sich weitestgehend am Erwachsenenalter. Dem operativen Eingriff folgt die Bestrahlung der erweiterten Tumorregion mit Dosierungen zwischen 54 und 60 Gy. Nach der aktuellen Analyse der HIT-Datenbank ereicht die Bestrahlung ein medianes Überleben von 1,95 Jahre im Vergleich zu 1,25 Jahren ohne Bestrahlung [26]. Die Disseminierung zum Zeitpunkt der Diagnose ist sehr selten und das lokale Rückfallrisiko steht im Vordergrund, auch wenn in Einzelfällen eine liquorgene Metastasierung zusätzlich vorliegt (Ergebnisse der HIT GBM Datenbank, [27, 28]) sodass die Bestrahlung der Tumorregion analog den Vorgaben für Erwachsene ausreicht. Als Standard wird eine Gesamtdosis von 54-60 Gy bei einer Fraktionierung von 1,8-2,0 Gy angesehen. Wie im Erwachsenenalter wurde in zahlreichen Studien versucht, die Überlebenszeiten zu verbessern, ohne dass bisher jedoch durchgreifende Verbesserungen erreicht werden konnten [18].

Hirnstamm-Gliome (diffus intrinsische Ponsgliome)

Die Behandlung der Wahl stellt die Strahlentherapie dar. In einer Auswertung der HIT GBM Datenbank liegt das mediane Überleben bei Verzicht auf Bestrahlung bei 0,39 Jahren im Vergleich zu 0,95 Jahren nach Bestrahlung [29], sodass durch die Bestrahlung ein Überlebensgewinn von ca. 5 Monaten erreicht werden kann. Die Prognose von Patienten mit Tumoren im Bereich des Mittelhirns und des Thalamus ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 67 und 73% deutlich besser. Vor dem Hintergrund eines rasch proliferierenden Tumorgewebes wurden zu Beginn der 80er Jahre von der POG (Pediatric Oncology Group) und CCG (Childrens Cancer Group) Hyperfraktionierungsschemata in eskalierenden Dosierungen untersucht, ohne dass ein Überlebensgewinn erreicht werden konnte [18]. Eine Besserung der klinischen Symptome war unabhängig vom Dosiskonzept festzustellen und lag zwischen 71 und 80%, in einer neueren Studie bei 95% [30]. Die intensiven Bemühungen, sogar bei Einsatz einer zusätzlichen Chemotherapie mit unterschiedlichsten Protokollen auch unter Einschluss radiosensibilisierender Substanzen, die Überlebenszeiten zu verbessern, waren enttäuschend.

Kraniopharyngeom

Die Operation steht im Mittelpunkt des Therapiemanagements. Die abwartende Haltung nach kompletter Resektion wird weltweit als Standard akzeptiert [31]. Nach neueren Ergebnissen, die im Wesentlichen aus Behandlungsserien der CT-Ära bestehen, erreicht die postoperative Strahlentherapie langfristige Überlebensraten bis 96% [18]. Aufgrund der Lokalisation sind radikale operative Eingriffe jedoch mit deutlichen Risiken behaftet. Darüber hinaus werden trotz radikaler Exzision in bis zu 50% der Fälle Rezidive [32] beobachtet. Es wird daher häufig ein kombiniertes Vorgehen mit subtotaler Tumorresektion und postoperativer Strahlenbehandlung empfohlen [32].

Teilweise wird eine sofortige postoperative Radiotherapie favorisiert, um etwaigen lebensbeeinträchtigenden klinischen Zuständen, bedingt durch Tumorprogression vorzubeugen [31]. Demgegenüber wird auch ein Vorgehen mit abwartender Haltung verfolgt, um die Notwendigkeit einer Strahlentherapie mit dem Ziel hinauszuzögern, radiotherapiebedingte Therapiefolgen zu senken. Unstrittig ist, dass die sofortige postoperative Strahlentherapie die Zeit bis zur Progression signifikant verlängert [4]. Das Gesamtüberleben wird offenbar hierdurch nicht beeinflusst, so dass die Strahlenbehandlung auch erst im Rezidiv hoch effektiv zu sein scheint [33]. Drei neuere Serien verglichen retrospektiv die frühe postoperative Bestrahlung mit dem Einsatz bei Rückfall [33-35] (Tabelle 4). In der Serie von Moon konnte zwischen sofortiger Bestrahlung und Strahlenbehandlung bei Rückfall kein Unterschied im progressionsfreien Überleben gesehen werden. Wurde erst bei Rezidiv bestrahlt, war jedoch die Lebensqualität schlechter, weswegen die Autoren die sofortige Strahlenbehandlung favorisierten [35].

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Tab. 4: Frühe vs. späte Bestrahlung/Überleben beim Kraniopharyngeom.
OS=Gesamtüberleben, PFS=Progressionsfreies Überleben

Therapiefolgen im Kontext von Strahlentherapie und Operation werden kontrovers diskutiert. Vor allem ist der Einfluss der Behandlungssequenz (sofortige Radiotherapie versus Radiotherapie bei Rezidiv) auf die Lebensqualität nach den bisher publizierten retrospektiven Daten unklar. In der retrospektiven Analyse von Merchant et al., 2002, lagen bei Primärtherapie Verluste des FSIQ (Full Scale Intelligence Quotient) von 9,8 Punkten nach alleiniger radikaler Operation im Vergleich zu einem Verlust von 1,25 Punkten nach eingeschränkter Operation gefolgt von Strahlentherapie vor. Wurde bei Rückfall ein erneuter operativer Eingriff durchgeführt, lag der Verlust bei 13,1 Punkten, sodass radikale bzw. wiederholte Operationen möglicherweise eher negative Einflüsse auf die neurokognitive Funktion erzeugen als eingeschränkte operative Eingriffe gefolgt von einer Strahlenbehandlung. Aktuell wird innerhalb des HIT-Netzwerkes randomisiert der Stellenwert der sofortigen Bestrahlung nach inkompletter Resektion versus „watch and wait“ bzw. einer Bestrahlung bei Rezidiv pro-spektiv mit dem Endpunkt Lebensqualität untersucht.

Germinome

Therapiestandard ist die alleinige Strahlenbehandlung der Neuroachse. Hierdurch kann eine Tumorkontrolle innerhalb des ZNS in nahezu 100% der Fälle erreicht werden (Tabelle 5). Einschränkungen der Zielvolumina sind mit einem erhöhten Rückfallrisiko verbunden [36, 12]. Die schrittweise Dosisreduktion in den MAKEI/SIOP-Protokollen wurde nicht von Einbußen begleitet, sodass heute eine Gesamtdosis von 24 bzw. 40 Gy als Standard gilt [12]. Nach japanischen Erfahrungen scheint ein Verzicht auf die Bestrahlung des Spinalkanales bei präzise diagnostizierten Patientengruppen möglich zu sein. In der Serie von Ogawa traten nach Bestrahlung des Spinalkanales bei 2 von 56 Patienten spinale Rückfälle auf im Vergleich zu 2 von 70 Patienten nach Verzicht aud die spinale Bestrahlung [37]. Andere Arbeitsgruppen empfehlen eine kombinierte Behandlung, bestehend aus einer intensiven Chemotherapie gefolgt von einer lokal erweiterten Bestrahlung [38]. Die bisherigen Daten einer kombinierten Chemo- und Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion sind jedoch widersprüchlich [38, 39]. Die Rate von Feldrandrezidiven betrug in der Untersuchungsserie der italienischen Arbeitsgruppe 71% [40]. In einer prospektiven Studie der SFOP (Societé francaise d‘oncologie pédiatrique) lagen in 7% der Fälle Rezidive außerhalb der primären Tumorregion und intrakraniell vor [38]. Eine Analyse der europäischen Daten belegt die ventrikuläre Rückfallrate [40]. Die Chemotherapie ist nach kleineren Untersuchungsserien vorwiegend dazu in der Lage, durch Reduzierung der Tumormasse, die für die lokale Tumorkontrolle notwendige Dosis auf 24 Gy zu senken [41-43]. In der zukünftigen Europäischen Studie wird prospektiv die Dosisreduktion von 40 auf 24 Gy im Bereich der Tumorregion unter Einschluss des Ventrikelsystems nach vorangegangener Chemotherapie untersucht (SIOP CNS GCT 2008). Die alleinige Chemotherapie wird aufgrund der sehr hohen Rückfallraten nicht empfohlen.

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Tab. 5: Überlebensraten nach alleiniger Strahlenbehandlung, kombinierter Chemo-Radiotherapie und alleiniger Chemotherapie bei Behandlung reiner Germinome.
CSA=Craniospinal-Achse, CSI=Craniospinal-Bestrahlung, CTx=Chemotherapie, RT=Radiotherapie

Nichtseminomatöse Keimzelltumoren („Sezernierende Keimzelltumoren“)

Sowohl die alleinige Radiotherapie als auch die alleinige Chemotherapie reichen trotz hoher Remissionsraten nicht aus und sind mit Rückfallraten von annähernd 90% und Überlebensraten von nur 10% verbunden [44-46]. Die 2-Jahres-Überlebensraten (krankheitsfrei) konnten durch kombinierte Behandlung (Chemotherapie mit ausreichender Cisplatindosis und Strahlentherapie des Liquorraumes) auf über 70% gesteigert werden [47-49] (Tabelle 6).

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Tab. 6: Überlebensraten nach Behandlung nicht-seminomatöser Keimzelltumoren.
CSA=Craniospinal-Achse, CTx=Chemotherapie, RT=Radiotherapie, PEI=Cisplatin + Etoposid + Ifosfamid

Wesentlich für die Heilung ist die protokollkonforme Therapie. Bei Verstößen lag das 5-Jahres-PFS bei 38% im Vergleich zu 74% nach korrekter Therapie [50]. Sezernierende Keimzelltumoren werden derzeit primär einer Chemotherapie zugeführt, gefolgt von einer Strahlentherapie. Prognostisch relevant sind die Höhe der Tumormarker und der Resttumor, von dem häufig Rezidive ausgehen, teilweise unter dem Bild eines sog. „Growing teratoma“ Syndromes.

Als Therapiestandard wird bei metastatischer Erkrankung die Bestrahlung des gesamten Liquorraumes bis 30 Gy, mit Einzeldosen von 1,5 bis 1,6 Gy, gefolgt von einer Aufsättigung der Tumorregion, empfohlen. Bei fehlender Metastasierung reicht die Bestrahlung der Tumorregion aus. Hier scheinen Dosis-Wirkungsbeziehungen zugunsten einer Dosis von 50 bis 54 Gy zu bestehen [50, 51].

Tumoren des Plexus chorioideus

Berichte über den Stellenwert von Operation und Strahlentherapie sind selten und lassen kaum schlüssige Folgerungen zu [52]. Wolff et al. analysierten Daten von 524 publizierten Fällen [53, 54]. Choroid-Plexus-Karzinome zeigen deutlich schlechtere Überlebenszeiten und profitieren von einer zusätzlichen Radiotherapie. Die 5-Jahres-Überlebensraten für bestrahlte Patienten lagen bei 68% im Vergleich zu 16% unbestrahlter Patienten. Einen signifikanten prognostischen Faktor bildete neben der Durchführung der Bestrahlung die Histologie. Aktuell wird in einem weltweit aktiven Protokoll der SIOP die Bestrahlung (lokale Bestrahlung bzw. Bestrahlung des Liquorraumes) stratifiziert nach Alter, Tumorausdehnung und histologischem Typ prospektiv untersucht.

Atypische teratoide Rhabdoidtumoren (ATRT)

Die Radiotherapie ist für die kurative Therapie unerlässlich (Tabelle 7). Lediglich nach Bestrahlung gibt es langzeitüberlebende Patienten. In der Serie von Hilden et al. erhielten 8 von 14 überlebenden Patienten eine Bestrahlung [55]. In der Serie von Tekautz et al. erreichte die Bestrahlung ein 2-Jahres-Überleben von 90% im Vergleich zu 0% nach alleiniger Chemotherapie. In der HIT-Serie haben nur Patienten, die eine Bestrahlung erhielten, überlebt [56]. Derzeit wird die Bestrahlung für diese meist sehr jungen Kinder in Kombination mit einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie in dem europäischen Protokoll (EU-RHAB Registry) im Rahmen der Primärtherapie prospektiv untersucht (lokale Bestrahlung bei fehlender Metastasierung).

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Tab. 7: Überlebensraten nach Behandlung atypischer teratoider Rhabdoidtumoren des Zentralnervensystems.
CTx=Chemotherapie, RT=Radiotherapie, OS=Gesamtüberleben, PFS=progressionsfreies Überleben

Strahlentherapie als Teil des HIT-Netzwerkes

Studien- und Referenzzentrum Strahlentherapie (Klinik für Radioonkologie, Universität Leipzig)

Aus den anfänglichen Studien für die Behandlung maligner Hirntumoren HIT-88/89 und HIT-91 entwickelten sich in den letzten 10 Jahren zahlreiche prospektive Behandlungsprotokolle (HIT-2000, HIT-GBM, SIOP/GPOH LGG, HIT-REZ 97), die nach Tumorentität und Risikoprofil definierte Untersuchungsziele verfolgen und von der Arbeitsgruppe in Leipzig maßgeblich gestaltet wurden (Studienleitungen/Referenzzentrum Strahlentherapie). Die Studienprotokolle beinhalten teilweise radioonkologische Fragestellungen mit dem Ziel, die Heilungsraten mit reduziertem Wirkungsrisiko zu verbessern und eine reproduzierbare qualitativ hochwertige Bestrahlung zu gewährleisten. Die Etablierung von Strahlentherapiestandards für Hirntumoren im Kindesalter ist leitlinienrelevant und führt auf diesem Wege zu einer verbesserten, flächendeckenden klinischen Versorgung, die kontinuierlich auf den neuesten Erkenntnisstand gebracht wird.

Therapieprotokolle des HIT-Netzwerkes (Bestrahlung, Protokollbestandteile, teilweise strahlentherapeutische Fragestellungen):
- HIT-2000 (Vorläuferstudie HIT-91) (Medulloblastom, Ependymom, stPNET)
- SIOP/GPOH–LGG 96, Folgestudie SIOP/GPOH–LGG 2004 (niedriggradige Gliome)
- HIT-GBM A, HIT-GBM B, HIT-GBM C, Folgestudie HIT-GBM D, Folgestudie HIT-HGG (hochmaligne Gliome, Ponsgliome)
- HIT-REZ 97, Folgestudie HIT-REZ 2005 (rezidivierende Hirntumoren)
- Seltene Tumoren (spinale Tumoren)
- Kraniopharyngeom 2000, Folgestudie Kraniopharyngeom 2007
- SIOP CNS GCT–96 und Folgestudie SIOP CNS GCT- II (intrakranielle Keimzelltumoren)
- EU-RHAB Registry (atypische, teratoide Rhabdoidtumoren)

Die Abläufe zwischen Therapieplanung, Durchführung und Dokumentation sowie die Qualität der Behandlung wird prospektiv untersucht mit dem Ziel, die Chancen auf Heilung bei verringertem Nebenwirkungsrisiko zu verbessern. Insgesamt beteiligen sich aktuell ca. 90 Kliniken in Deutschland, Österreich und der Schweiz an der Meldung und Dokumentation der Daten zur Strahlentherapie der Patienten mit Hirntumoren. Insgesamt werden die Strahlenbehandlungen in den teilnehmenden Kliniken zunehmend besser durchgeführt. Inzwischen kann auf zufriedenstellende Ergebnisse der Strahlenbehandlung zurückgeblickt werden, die eine Verbesserung der Tumorkontrollraten nahelegen. Unverändert stehen individuelle Therapieempfehlungen und Prüfung von Therapieplänen im Vordergrund (Tabelle 8). Neben der Studienarbeit werden zunehmend individuelle Beratungen auch für Eltern und Angehörige wahrgenommen. Die Einrichtung nimmt zunehmend auch eine Beratungsfunktion für pädiatrisch-onkologische Kliniken europaweit ein. Hierbei werden weitere Einrichtungen, vor allem bei Beratungen zu Spezialtechniken (Protonentherapie etc.) integriert.

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Tab. 8: Radioonkologische Therapieempfehlungen des Kompetenzzentrums Strahlentherapie unter Einschluss von Überprüfungen strahlentherapeutischer Behandlungsdaten (01.07.2001 - 15.01.2010).

Risikoadaptierte Bestrahlung

Innovative chemotherapeutische Behandlungskonzepte werden in den Studien risikoadaptiert appliziert und untersucht. Korrespondierend wird eine Bestrahlung in der überwiegenden Mehrheit der Fälle durchgeführt, die diesen Strategien angepasst wird. Es ist daher erforderlich, die korrekte Bestrahlung für jeden Patientenfall sicherzustellen, um ein optimales reproduzierbares Behandlungsergebnis zu erzielen. Entsprechend der Therapieprotokolle wird die Bestrahlung risikoadaptiert durchgeführt nach:
- Patientenalter (keine Bestrahlung bzw. herabgesetzte Dosis bei jüngeren Kindern),
- Tumorausdehnung zum Zeitpunkt der Diagnose (intensivere Bestrahlung bei metastatischer Erkrankung),
- Resttumor nach Operation bzw. nach Abschluss der Bestrahlung (etwaige Aufsättigung),
- eventuell vorliegenden Ko-faktoren (keine primäre Bestrahlung bei Neurofibromatose bei niedrig malignen Gliomen),
- Tumorentität (HIT-REZ 2005),
- Art der Primärtherapie (HIT-REZ 2005).

Klinische Qualitätssicherung

Präzise Richtlinien für Therapietechnik und Bestrahlungskonzepte sind risikoadaptiert auf Patientenalter, Tumorart und -ausdehnung ausgerichtet. Die Realisierung im Rahmen einer multizentrischen Therapieoptimierungsstudie setzt ein hohes Qualitätsniveau voraus, erfordert eine enge Kooperation mit den beteiligten strahlentherapeutischen Instituten und eine zentral gesteuerte, individuelle strahlentherapeutische Beratung. Es wurden inzwischen klinische Qualitätssicherungsprozesse zwischen Studienzentrale und ausführendem Institut etabliert, die darauf ausgerichtet sind, eine kontrollierte und reproduzierbare Bestrahlung für jedes Kind zu gewährleisten. Dabei wird vor Einleitung der Strahlentherapie für jedes Kind ein Therapieschema von der Studienzentrale in Leipzig erstellt und in Zusammenarbeit mit dem durchführenden Institut überprüft und anschließend realisiert. Der weitere Therapieverlauf wird hinsichtlich der Verträglichkeit der Bestrahlung, v.a. wenn sie in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie durchgeführt wurde, erfasst.

Vernetzung der Referenzzentren / studienübergreifende Strahlentherapiestandards

Ein wesentliches Element für die Gewährleistung einer optimalen risikoadaptierten Radiotherapie ist die enge Kooperation mit den übrigen Referenzzentren, vor allem der Neurochirurgie, Neuropathologie und Neuroradiologie (Abb. 3).

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Abb. 3. Vernetzung der Studienzentralen und Referenzzentren innerhalb des HIT-Netzwerkes. Verbindung des Studien- und Referenzzentrums Strahlentherapie mit den übrigen Referenzzentren und den Studienzentralen.

Die Vernetzung zwischen den Referenzzentren ermöglicht schließlich eine zuverlässige studienadaptierte Bestrahlung. Die zentrale Koordinierung der Strahlentherapie in den Protokollen des HIT-Netzwerkes führt langfristig zu studienübergreifenden Standards in der Strahlentherapie für Technik, Dosierung und Qualitätssicherung. Es wird erwartet, dass das durch Standardisierung des radioonkologischen Gesamtmanagements für alle Hirntumorarten im Kindes- und Jugendalter eine generelle, konsekutive Verbesserung des therapeutischen Ergebnisses (Heilungsraten bei reduziertem Nebenwirkungsrisiko) erreicht wird.

Innerhalb des HIT-Netzwerkes werden auch Kinder erfasst, die nicht protokollkonform behandelt werden (Beobachtungspatienten). Ferner werden zunehmend Patienten erfasst, für die aktuell noch kein Studienprotokoll existiert. Darunter fallen auch die seltenen spinalen Tumoren. Auch diese Erkrankungen werden zunehmend unter die Netzwerkbetreuung unter Einschluss neuropathologischer Begutachtungen und neuroradiologischer Stellungnahmen erfasst.

Das Studien- und Referenzzentrum erstellt hierfür individuell abgestimmte Therapieempfehlungen und führt häufig ausführliche, telefonische Beratungen mit betreuenden Ärzten und Angehörigen durch. Gerade die selteneren Tumoren erfordern einen hohen Zeitaufwand, um der komplexen, häufig durch prospektive Studien nicht abgesicherten Thematik gerecht werden zu können. In der Regel liegen individuelle, komplexe Erkrankungskonstellationen vor.

Fazit

Die Bestrahlung gehört bei Hirntumoren im Kindesalter zu einem wichtigen Therapiebestandteil und ist in nahezu allen prospektiven Hirntumorstudien der GPOH verankert. Die Hirntumoren im Kindesalter umfassen zahlreiche unterschiedliche Gewebstypen, die angepasste Konzepte hinsichtlich Dosisverschreibung und Zielvolumen erfordern. Ferner wird die Bestrahlung nach Tumorausdehnung (Resttumor nach Operation, Vorliegen von Fernmetastasen) und Alter des Kindes modifiziert.

Fortschritte auf dem Gebiet der Bestrahlungstechniken streben durch Einführung effektiverer Behandlungen eine Verbesserung des therapeutischen Verhältnisses bei Hirntumoren im Kindesalter an, um die Tumorkontrollrate anzuheben und strahlenbedingte Toxizitäten zu senken. Die Einführung von Qualitätssicherungsprogrammen gewährleistet eine präzise Bestrahlung der erweiterten Tumorregion, des Ganzhirns sowie der kraniospinalen Achse und bildet die Grundvoraussetzung für eine Anhebung der Überlebenszeiten und Reduktion von Spätfolgen. Hyperfraktionierte Strahlenbehandlungen bieten die Möglichkeit, die wirksame Tumordosis anzuheben und gleichzeitig den Kindern einige der Spätfolgen, vor allem nach Strahlenbehandlung der kraniospinalen Achse, zu ersparen.

Hieraus ergibt sich ein komplexes Programm angepasster Bestrahlungen, die zentral innerhalb des HIT-Netzwerkes im Studien- und Referenzzentrum für Strahlentherapie bei Hirntumoren im Kindesalter in Leipzig koordiniert werden. Ziel der Zentrale ist es, prospektive Studienprotokolle zur Bestrahlung zu planen, die Durchführung in den beteiligten Instituten zu betreuen und durch ein Qualitätssicherungsprogramm eine flächendeckende, qualitativ hochwertige Bestrahlung für jedes einzelne Kind sicherzustellen. Hierbei werden die technischen Fortschritte der modernen Radioonkologie einbezogen.

Es sollte weiterhin eine Aufnahme dieser Kinder in klinische Studien erfolgen, so dass die Ergebnisse adäquate Entscheidungen bei der Auswahl zukünftiger strahlentherapeutischer Vorgehensweisen ermöglichen.

12 Prof. Dr. R.D. Kortmann

Klink und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Universitätsklinikum Leipzig AöR
Stephanstraße 9a
04105 Leipzig

Tel.: 0341 / 9718400
Fax: 0341 / 9718409

E-Mail: rolf-dieter.kortmann@medizin.uni-leipzig.de


Abstract

R.D. Kortmann, Klink und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum Leipzig AöR.

Brain tumours in childhood represent approximately 20% of all paediatric malignancies. The rarity of these diseases is putting high demands on expertise in the overall disease management. Today over 90 % of children are currently treated within national and international protocols in order to receive a continuous improvement of outcome. Advances in neurosurgery are increasingly permitting a better and more extensive resection of tumours. In the majority of cases postoperative radiation therapy is the standard of care and the most important adjuvant treatment. As compared with the mature central nervous system in adults the brain in children is developing and highly susceptible to ionising irradiation with an increased risk for late effects. The current disease management is therefore aimed to achieve higher local tumour control rates and to protect the developing brain in order to reduce the risk for late effects. As a consequence radiation therapy is an integral component in the German HIT network providing a comprehensive quality assurance concept for all childhood brain tumour protocols in Germany.

Keywords: brain tumors, childhood, paediatric malignancies, radiation theraphy


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